Neural network modeling of multitarget RAGE inhibitory activity

Abstract

Волгоградский государственный медицинский университет, 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1; *эл. почта: pvassiliev@mail.ru На основе методологии искусственных нейронных сетей построены модели, описывающие зависимость уровня RAGE-ингибирующей активности от аффинности соединений к белкам-мишеням сигнального пути RAGE-NF-kB. Для этого была сформирована валидированная база данных по структурам и уровням активности 183 известных соединений, испытанных, по литературным данным, на RAGE-ингибирующую активность. Проведён анализ сигнальных путей AGE-RAGE, найдены 14 основных узлов сигнального пути RAGE-NF-kB, для которых выявлены 34 релевантных белка-мишени. Сформирована база данных по 66 валидным 3D-моделям 22 белков-мишеней сигнальной цепочки RAGE-NF-kB. Выполнен ансамблевый молекулярный докинг 183 известных ингибиторов RAGE в сайты 66 валидных 3D-моделей 22 релевантных RAGE белков-мишеней и определены минимальные величины оценочной функции докинга для каждого соединения в отношении каждой мишени. По методике искусственных многослойных перцептронных нейронных сетей построены классификационные модели для прогноза уровня RAGE-ингибирующей активности по расчётной аффинности соединений к значимым белкам-мишеням сигнальной цепи RAGE-NF-kB. Проведена оценка прогностической способности этих моделей; максимальная точность по данным ROC анализа составила 90% для высокого уровня активности. Выполнен анализ чувствительности разработанных нейросетевых мультитаргетных моделей, определены наиболее значимые мишени цепочки передачи сигнала RAGE-NF-kB. Найдено, что для высокого уровня RAGE-ингибирующей активности наиболее значимыми биомишенями являются не AGE-рецепторы, а восемь сигнальных киназ пути RAGE-NF-kB и транскрипционный фактор NF-kB1. Предположено, что известные соединения с высокой RAGE-ингибирующей активностью по сути являются преимущественно ингибиторами сигнальных киназ.Ключевые слова: сигнальный путь RAGE-NF-kB; RAGE-ингибиторы; мультитаргетная аффинность; молекулярный докинг; искусственные нейронные сети

Bornyl Derivatives of p-(Benzyloxy)Phenylpropionic Acid: In Vivo Evaluation of Antidiabetic Activity

“…Through a previously developed technique [ 25 ], three most valid experimental 3D models of the indicated Homo sapiens proteins were found: 3OZ0 for PPARD, 4PHU for FFAR1, and 3G0B for DPP4 [ 26 ].…”

Identifying Genes Associated With Autism Spectrum Disorders by Random Walk Method With Significance Tests

“…According to our prediction list, RRAS encoding a specific Rap GTP binding protein named as RAS-related is an optimal gene correlated with ASD. RAS-related regulates neural progenitors [48]. With regard to the correlations between RAS-related and ASD, researchers from NY State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities in 2013 reported that this candidate gene and its correlated pathway contribute to the regulation of neuronal cell migration and pathogenesis of ASD [49].…”

Role of TGF-β1/SMADs signalling pathway in resveratrol-induced reduction of extracellular matrix deposition by dexamethasone-treated human trabecular meshwork cells

“…The optimized 3D model of trans -resveratrol was constructed in a sequential process, first utilizing molecular mechanics with the MarvinSketch 17.1.23 program (MarvinSketch, 2018) followed by the PM7 semi-empirical quantum-chemical method using the MOPAC2012 program (MOPAC, 2018), as per the methodology described by Vassiliev et al . [ 29 ]. To identify the most significant binding regions, 27 docking spaces were established on the models of the MH1 and MH2 domains using the MSite v21.04.22 program [ 28 ].…”

“…Docking: Ensemble docking was conducted using the AutoDock Vina 1.1.1 program [ 30 ]. Each compound was docked in 10 conformers, repeated 5 times within each docking space, with the calculation of the minimum binding energies ΔE from 50 obtained values, following the procedure outlined in [ 29 ]. The docking process was executed independently in each of the 27 spaces created for multiple docking.…”