NELL-1 in Genome-Wide Association Studies across Human Diseases

Xu, Cheng; Shi, Jiayu; Jia, Zhong‐Lin; Ha, Pin; Ting, Kang; James, Aaron W.; Shi, Bing; Zhang, Xinli

doi:10.1016/j.ajpath.2021.11.006

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“…2022 epidérmico (do inglês, Epidermal Growth factor (EGF)-like) 1 . A proteína heterotrimérica codificada pode estar envolvida na regulação e diferenciação do crescimento celular 2 . Em humanos, o gene NELL1 foi mapeado no cromossomo 11, na localização 11p15.1-p15.2, cuja capacidade osteogênica vem sendo amplamente estudada 1,2 .…”

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“…A expressão de NELL1 ocorre, predominantemente, em tecidos neurais 2,3 . As descobertas iniciais foram realizadas por Ting et al 3 (1999) e Li et al 4 (2019), e o primeiro relato da função ocorreu ao se isolar a proteína (Proteína semelhante ao fator de crescimento epidérmico neural 1 (NELL-1) 5 e descobrir que ela era regulada positivamente em tecidos ósseos cranianos humanos 4,5, .…”

unclassified

“…Por conseguinte, os esforços das pesquisas foram focados na propriedade osteogênica do gene, seu uso potencial na regeneração óssea e via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) mediada por NELL1 3,5,6 . As atuais funções conhecidas de NELL1, descritas na literatura, estão envolvidas com a promoção do aumento da vascularização, da condrogênese e osteogênese, e supressão da atividade osteoclástica, da adipogênese e da inflamação 2,7 .…”

unclassified

“…O tipo de polimorfismo em evidência na literatura é o de base única, conhecido como polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) 9,10 . Os SNPs representam 90% de todas as variantes genéticas e podem influenciar diretamente nas doenças humanas 2,[8][9][10] .…”

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“…Os resultados obtidos por meio dos GWASs têm colaborado para um amplo conhecimento das patologias, incluindo as causas, fisiopatologia e terapêuticas empregadas 11,12 . As investigações por meio de GWASs, têm sido utilizadas para estabelecer a conexão entre polimorfismos de nucleotídeo único específicos de NELL1 2,13 e possíveis patologias, como osteoporose, distúrbios ósseos, doenças metabólicas, condições inflamatórias, doenças neuropsiquiátricas, distúrbios neurodegenerativos e tumores malignos 2 .…”

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Frequência alélica e potencial regulatório de polimorfismos no gene NELL1 em uma população da Bahia – Brasil

Carneiro¹,

Figueiredo²,

Carletto³

2022

cmbio

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Introdução: o gene NELL1 codifica a proteína semelhante ao fator de crescimento epidérmico (do inglês Epidermal Growth factor (EGF)-like). GWASs e estudos de associação com genes candidatos têm sido utilizados para estabelecer a conexão entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) no NELL1 e diversas doenças. Objetivo: descrever a frequência alélica e o potencial regulador dos polimorfismos do gene NELL1, estudados em uma população de Salvador (Bahia, Brasil) e descrever a frequência desses polimorfismos e a associação com diversas doenças, em populações africana, ameríndia, asiática e europeia. Metodologia: 1094 participantes foram recrutados através do Programa de Controle da Asma e da Rinite Alérgica no Estado da Bahia (ProAR). Os indivíduos tiveram o DNA genômico extraído e genotipado, utilizando-se a plataforma Illumina. Os SNP foram consultados através da plataforma SeattleSec Annotation. As bases de dados NCBI, RegulomeDB e Haploview 4.2 foram utilizadas para as análises. Resultados: foram analisados 346 SNPs do gene NELL1. Desses, 53 SNPs tiveram o MAF variando entre 50% e 40% e função intrônica. Os SNPs rs10833465 (alelo A), rs908944 (alelo C), rs1516766 (alelo A), rs10766739 (alelo G) e rs11025878 (alelo G) apresentam uma pontuação de 3, de acordo com o banco do RegulomeDB. O SNP rs7117671, com pontuação 2b, pode ter impacto regulatório e funcional. 101 SNPs apresentaram o MAF entre 39% e 20%. Dos polimorfismos menos frequentes nessa população, 192 apresentaram um MAF entre 19% e 2%. Discussão: alguns SNPs, com diferentes frequências, apresentaram alta probabilidade de impacto funcional. Foram encontrados, na literatura, estudos de associação dos SNPs e osteoporose, doenças metabólicas, condições inflamatórias, doenças neuropsiquiátricas e tumores malignos. Conclusão: os polimorfismos do gene NELL1 estudados apresentaram diferentes frequências na população desse estudo e tiveram seus alelos associados a doenças em diferentes populações. Sugere-se que sejam realizados mais estudos.

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Frequência alélica e potencial regulatório de polimorfismos no gene NELL1 em uma população da Bahia – Brasil

Carneiro¹,

Figueiredo²,

Carletto³

2022

cmbio

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Bisphosphonate conjugation enhances the bone-specificity of NELL-1-based systemic therapy for spaceflight-induced bone loss in mice

Ha,

Kwak,

Zhang

et al. 2023

npj Microgravity

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Microgravity-induced bone loss results in a 1% bone mineral density loss monthly and can be a mission critical factor in long-duration spaceflight. Biomolecular therapies with dual osteogenic and anti-resorptive functions are promising for treating extreme osteoporosis. We previously confirmed that NELL-like molecule-1 (NELL-1) is crucial for bone density maintenance. We further PEGylated NELL-1 (NELL-polyethylene glycol, or NELL-PEG) to increase systemic delivery half-life from 5.5 to 15.5 h. In this study, we used a bio-inert bisphosphonate (BP) moiety to chemically engineer NELL-PEG into BP-NELL-PEG and specifically target bone tissues. We found conjugation with BP improved hydroxyapatite (HA) binding and protein stability of NELL-PEG while preserving NELL-1’s osteogenicity in vitro. Furthermore, BP-NELL-PEG showed superior in vivo bone specificity without observable pathology in liver, spleen, lungs, brain, heart, muscles, or ovaries of mice. Finally, we tested BP-NELL-PEG through spaceflight exposure onboard the International Space Station (ISS) at maximal animal capacity (n = 40) in a long-term (9 week) osteoporosis therapeutic study and found that BP-NELL-PEG significantly increased bone formation in flight and ground control mice without obvious adverse health effects. Our results highlight BP-NELL-PEG as a promising therapeutic to mitigate extreme bone loss from long-duration microgravity exposure and musculoskeletal degeneration on Earth, especially when resistance training is not possible due to incapacity (e.g., bone fracture, stroke).

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Backtracking cryptic recurrence of esophageal cancer from membranous nephropathy: the detection of glomerular NELL-1 and IgG4

Zhou

Meng

Yue

et al. 2022

Clinical Kidney Journal

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We reported the detection of neural epidermal growth factor-like 1 (NELL-1) and IgG4 on glomerular capillary wall in membrane nephropathy (MN), which led to the discovery of early post-operative recurrence of esophageal squamous cell cancer (ESCC) in a 68-year-old man. Further, NELL-1 was also identified in the cancerous tissue sampled by esophagoscope. Moreover, serum IgG4 percentage seemed to be higher, comparing with both previous reports and another age-matched male with NELL-1 negative MN upon fully recovered ESCC. Therefore, the finding of NELL-1 in a renal biopsy should trigger a detailed workup in search of malignancy, especially with concomitant IgG4 dominance.

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NELL-1 in Genome-Wide Association Studies across Human Diseases

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Frequência alélica e potencial regulatório de polimorfismos no gene NELL1 em uma população da Bahia – Brasil

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Bisphosphonate conjugation enhances the bone-specificity of NELL-1-based systemic therapy for spaceflight-induced bone loss in mice

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