Nebenwirkungsmanagement bei Immun‐Checkpoint‐Blockade durch CTLA‐4‐ und PD‐1‐Antikörper beim metastasierten Melanom – ein Update

Abstract

EinleitungDie Immun-Checkpoint-Inhibition (ICI) hat die medikamentöse Tumortherapie in den letzten zehn Jahren revolutioniert, wobei das metastasierte Melanom bei der Entwicklung dieser Therapie die führende Indikation war [1]. Eine Vielzahl von Immun-Checkpoints sind bekannt. Zur Tumortherapie zugelassene Antikörper sind momentan verfügbar zur Blockade der Checkpoints CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, Ipilimumab) und PD-1 (programmed cell death protein 1, Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab) beziehungsweise dessen Liganden PD-L1 (Avelumab, Atezolizumab, Durvalumab). Diese Antikörper werden bei zahlreichen Tumorentitäten eingesetzt, neben den Hauttumoren (Melanom, kutanes Plattenepithelkarzinom und Merkelzellkarzinom) gehören dazu Bronchial-, Mamma-, Nieren-, Leber-, Harnblasen-und Kopf-Hals-Tumoren. Der therapeutische Eingriff in die Regulation des Immunsystems hat aber auch Nebenwirkungen, die auf dem Wirkmechanismus beruhen. So kann es zu Entzündungen in unterschiedlichen Organen kommen, die teilweise lebensbedrohlich sein können und ein schnelles Handeln erfordern. Dieser Artikel bietet ein Update zu unserer Übersicht von 2016 [2] und soll den aktuellen Kenntnisstand zu den Nebenwirkungen und dem Management von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zusammenfassen. Eine so intensivierte Immunantwort bringt unvermeidlich auch Nebenwirkungen mit sich. Das Wissen um dieses Nebenwirkungsspektrum ist für die Prophylaxe und das Management notwendig. Es kommt zu Nebenwirkungen wie Colitis, Dermatitis, Hypophysitis, Thyreoiditis, Hepatitis und weiteren, selteneren Autoimmunphänomenen. Die Erkennung und Therapie der genannten Autoimmunnebenwirkungen sind inzwischen gut bekannt. Insbesondere die frühe Diagnose seltener, aber mit einer höheren Letalität verbundenen neurologischen oder kardiologischen Nebenwirkungen ist häufig schwierig. Dieses Update beschreibt das aktuelle Nebenwirkungsspektrum und -Management unter Immun-Checkpoint-Inhibition sowie neue Erkenntnisse zu diesem Themenfeld. SummaryCTLA-4 and PD-1 play a key role in tumor-induced downregulation of lymphocytic immune responses. Immune checkpoint inhibitors have been shown to alter the immune response to various cancer types. Anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies affect the interaction between tumor, antigen-presenting cells and T lymphocytes. Clinical studies of the anti-CTLA-4 antibody ipilimumab and the anti-PD-1 antibodies nivolumab and pembrolizumab have provided evidence of their positive effects on overall survival in melanoma patients. Combined treatment using ipilimumab and nivolumab has been shown to achieve five-year survival rates of 52 %. Such enhancement of the immune response is inevitably associated with adverse events. Knowledge of the spectrum of side effects is essential, both in terms of prevention and management. Adverse events include colitis, dermatitis, hypophysitis, thyroiditis, hepatitis and other, less common autoimmune phenomena. In recent years, considerable progress has been made in the detection and treatment of the aforemention...

Medikamentöse Therapie des inoperablen Melanoms

“…Die Immuncheckpointinhibition weist ein spezifisches Nebenwirkungsprofil von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen (irAE) auf. Diese Nebenwirkungen sind als Klasseneffekte der Immuncheckpointinhibition zu werten [ 12 ]. Je nach Substanzgruppe (CTLA-4-Inhibition, PD-1-Inhibition) unterscheiden sich irAE in Ausprägung und Häufigkeit.…”

“…Eine frühzeitige Erkennung dieser Nebenwirkungen ist von hoher therapeutischer Bedeutung, damit ein entsprechendes Nebenwirkungsmanagement eingeleitet werden kann. Detaillierte Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der irAE sind entwickelt und in der Leitlinie aufgenommen worden ( https://register.awmf.org/assets/guidelines/032-024OLl_S3_Melanom-Diagnostik-Therapie-Nachsorge_2020-08.pdf ) [ 12 , 17 ]. Zu beachten ist, dass in der zugelassenen Dosierung von Nivolumab (1 mg/kg) plus Ipilimumab (3 mg/kg) besonders häufig Nebenwirkungen auftreten, die durch das Ipilimumab getriggert werden.…”