Mutation analysis of the Smad3 gene in human osteoarthritis

Abstract

Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease worldwide. Recent studies have shown that targeted disruption of Smad3 in mouse results in OA. To reveal the possible association between the Smad3 gene mutation and human OA, we employed polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism and sequencing to screen mutations in all nine exons of the Smad3 gene in 32 patients with knee OA and 50 patients with only bone fracture. A missense mutation of the Smad3 gene was found in one patient. The single base mutation located in the linker region of the SMAD3 protein was A-T change in the position 2 of codon 197 and resulted in an asparagine to isoleucine amino-acid substitution. The expressions of matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) and MMP-9 in sera of the patient carrying the mutation were higher than other OA patients and controls. This is the first report showing that the Smad3 gene mutations could be associated with the pathogenesis of human OA.

Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms–osteoarthritis syndrome

“…This is corroborated in Smad3 knock-out mice, which show premature chondrocyte maturation and subsequent premature osteoarthritis 25 27. A direct role for SMAD3 in osteoarthritis is further supported by the identification of a SMAD3 mutation in a patient with knee osteoarthritis,18 the recent association between a single-nucleotide polymorphism in intron 1 of SMAD3 and the risk of both hip and knee osteoarthritis,28 and several in vitro studies 29…”

The Analysis of Smad3 Gene Mutations in Patients with Osteoarthritis

“…Yaş lan ma, ge ne tik, hor mo nal ve me ka nik fak tör ler has ta lı ğın iler le me sin de rol alan te mel un sur lar dır. 1 Araş tır ma lar ge ne tik et ken lerin, os te o ar trit ge li şi mi ne kat kı sı nın faz la ol du ğu nu gös ter mek te dir. Fark lı aday gen ler le ya pı lan ça lış -ma lar da ise bu gen ler den bir kıs mı nın os te o ar trit ile iliş ki li ol du ğu tes pit edil miş tir.…”

“…10 Os te oar trit li has ta lar la ya pı lan mu tas yon ça lış ma sın da bir has ta da Smad3 gen mu tas yo nu tes pit edil miş ve Smad3 ge nin de ki mu tas yo nun in san da OA 'e yatkın lık oluş tu ra bi le cek ola sı bir fak tör ola bi le ce ği bil di ril miş tir. 1 Bu ça lış ma nın te mel ama cı, Smad3 ge nin de ki nük le o tid de ği şim le ri nin OA pa to ge ne zi ile iliş kisi ni araş tır mak ve bu de ği şim le rin Türk po pü las yonun da ki fre kans la rı nı or ta ya koy mak tır.…”

“…1 Bul gu la rı mız da ek zon 4 böl ge sin de her han gi bir mu tas yo na rast lan ma mış tır. Bul gu lar da ki fark lı lık -la rın, mu tas yon la rın ve SNP'le rin po pü las yon la ra gö re çe şit li lik gös ter me sin den kay nak lan dı ğı dü-şün ce sin de yiz.…”

“…Smad3 gen mu tas yonu nun dü şük fre kan sın dan do la yı, TGF-β/Smad3 sin yal ile ti mi nin in san OA' den so rum lu ma jör yol ola ma ya ca ğı da bil di ril miş tir. 1 So nuç ola rak, Is par ta ve yö re sin de yay gın olarak gö rü len os te o ar tri tin Smad3 ge nin de ki nük le otid de ği şim le ri ile bağ lan tı sı nı araş tır dı ğı mız bu ça lış ma da, SSCP ana li zin de ta nım la dı ğı mız fark lı bant pa tern le rin den yo la çı kı la rak, di zi ana li zi ile tek nük le o tid po li mor fizm le ri tes pit edi lip OA ile iliş ki si in ce len di. Ta nım la nan tek nük le o tid po limor fi zim le rin den bi ri için hız lı ta ra ma me to du geliş ti ri le rek, al lel fre kan sı açı sın dan OA ile iliş ki si or ta ya çı ka rıl mış tır.…”