Multiskalenmodellierung biologischer Funktionen: Von Enzymen zu molekularen Maschinen (Nobel‐Aufsatz)

Abstract

Ein detailliertes Verständnis der Wirkung biologischer Moleküle ist eine Voraussetzung für sinnvolle Fortschritte in der Medizin und verwandten Bereichen. Die Herausforderung besteht darin, aus vorhandenen Strukturinformationen zu einem klaren Verständnis der zugrundeliegenden Funktion des Systems zu gelangen. In Anbetracht der Komplexität von Makromolekülen sind Computersimulationen unentbehrlich, um den Zusammenhang zwischen den molekularen Kräfte und einer bestimmten Funktion zu beschreiben. Allerdings ist es praktisch unmöglich, eine vollständige und zuverlässige quantenmechanische Beschreibung großer molekularer Systeme zu verwenden.[1] Die Lösung für dieses Problem entstand aus der Erkenntnis heraus, dass große Systeme räumlich aufgeteilt werden können, und zwar in einen Teil, der quantenmechanisch beschrieben werden muss (z. B. ein Bereich, in dem Bindungen gebrochen werden), während der Rest des Systems auf einer einfacheren Ebene durch empirische Kraftfelder beschrieben wird. Diese Idee war besonders wirkungsvoll bei der Entwicklung von kombinierten Quantenmechanik/Molekülmechanik(QM/MM)‐Modellen.2 Hierbei zeigte sich, dass das Zusammenspiel zwischen den elektrostatischen Effekten der klassischen und Quantensysteme der Schlüssel für die Beschreibung der Funktionen von Enzymen und anderen Biomolekülen ist. Die Idee der Darstellung komplexer Systeme in unterschiedlichen Auflösungen sowohl auf der Zeit‐ als auch auf der Längenskala hat sich als sehr nützlich bei der Modellierung komplexer Systeme erwiesen. Ausgehend von grobkörnigen (coarse grained, CG) Darstellungen, die sich ursprünglich als sehr wirkungsvoll bei der Simulation der Proteinfaltung erwiesen haben – und die um die Beiträge elektrostatischer Energien erweitert wurden –, gelangte man zu Modellen, die besonders nützlich für die Erforschung der Wirkungsweise molekularer Maschinen sind. Dieser Ansatz der Verwendung mehrerer Skalen (“multiscale modeling”) wird wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Modellierung noch komplexerer Systeme spielen, einschließlich Zellen und Zellenansammlungen.

Transforming a Stable Amide into a Highly Reactive One: Capturing the Essence of Enzymatic Catalysis

“…[4,5] Spatiotemporal contacts between enzyme and substrate are seemingly not required for catalysis.O fc ourse,t his theory brings up the obvious question of why enzymes catalytic groups are invariably present at the active site,often at contact distances to the substrate,i ft hey are not explicitly required for catalysis.Our work here shows that catalytic groups,carboxy groups in this case,n eed not be mere idle spectators.T hus, only two carboxy groups,p roperly placed, can lead to enzymatic rates.E nzymes possess av ariety of catalytic groups (carboxy groups among them) plus the wherewithal to position them favorably in space to promote reaction with as ubstrate.A nd, as we have just shown, from ac hemical standpoint this is all that is needed. [4,5] Spatiotemporal contacts between enzyme and substrate are seemingly not required for catalysis.O fc ourse,t his theory brings up the obvious question of why enzymes catalytic groups are invariably present at the active site,often at contact distances to the substrate,i ft hey are not explicitly required for catalysis.Our work here shows that catalytic groups,carboxy groups in this case,n eed not be mere idle spectators.T hus, only two carboxy groups,p roperly placed, can lead to enzymatic rates.E nzymes possess av ariety of catalytic groups (carboxy groups among them) plus the wherewithal to position them favorably in space to promote reaction with as ubstrate.A nd, as we have just shown, from ac hemical standpoint this is all that is needed.…”

“…We now return to ap oint brought up in the introductory paragraphs.S olvent reorganization, as opposed to molecular interaction, has been dogmatically set forth by others as the sole source of enzymatic accelerations. [4,5] Spatiotemporal contacts between enzyme and substrate are seemingly not required for catalysis.O fc ourse,t his theory brings up the obvious question of why enzymes catalytic groups are invariably present at the active site,often at contact distances to the substrate,i ft hey are not explicitly required for catalysis.Our work here shows that catalytic groups,carboxy groups in this case,n eed not be mere idle spectators.T hus, only two carboxy groups,p roperly placed, can lead to enzymatic rates.E nzymes possess av ariety of catalytic groups (carboxy groups among them) plus the wherewithal to position them favorably in space to promote reaction with as ubstrate.A nd, as we have just shown, from ac hemical standpoint this is all that is needed.…”

“…[4,5] He claimed that "enzyme catalysis is not due to the interaction (italics ours) between enzyme and substrate (which is what was believed by most people), but rather to al arge free-energy penalty for the reorganization (italics ours) of the solvent in the reference reaction. [4,5] He claimed that "enzyme catalysis is not due to the interaction (italics ours) between enzyme and substrate (which is what was believed by most people), but rather to al arge free-energy penalty for the reorganization (italics ours) of the solvent in the reference reaction.…”

“…Theresult is relevant to Ariel Warshelsstatements in his Nobel lecture. [4,5] He claimed that "enzyme catalysis is not due to the interaction (italics ours) between enzyme and substrate (which is what was believed by most people), but rather to al arge free-energy penalty for the reorganization (italics ours) of the solvent in the reference reaction. "T hus, he argued that "electrostatic reorganization energy accounts for almost the entire catalytic power of enzymes."…”