Molecular Plasticity of the Human Voltage-Dependent Anion Channel Embedded Into a Membrane

Abstract

The voltage-dependent anion channel (VDAC) regulates the flux of metabolites and ions across the outer mitochondrial membrane. Regulation of ion flow involves conformational transitions in VDAC, but the nature of these changes has not been resolved to date. By combining single-molecule force spectroscopy with nuclear magnetic resonance spectroscopy we show that the β barrel of human VDAC embedded into a membrane is highly flexible. Its mechanical flexibility exceeds by up to one order of magnitude that determined for β strands of other membrane proteins and is largest in the N-terminal part of the β barrel. Interaction with Ca(2+), a key regulator of metabolism and apoptosis, considerably decreases the barrel's conformational variability and kinetic free energy in the membrane. The combined data suggest that physiological VDAC function depends on the molecular plasticity of its channel.

Lipid Internal Dynamics Probed in Nanodiscs

“…These structural artefacts can be avoided by using artificial vesicles named liposomes. Apart from their highly tuneable lipid composition to mimic cellular membranes, structural stress due to lipid bilayer bending and lateral pressure are also significantly reduced when compared with micelles 23. However, their micrometre size and very slow molecular tumbling are severe obstacles to performing structural characterisation of embedded membrane proteins at the atomic level by means of conventional techniques, such as electron microscopy, X‐ray crystallography or solution NMR spectroscopy.…”

A guide to quantifying membrane protein dynamics in lipids and other native‐like environments by solution‐state NMR spectroscopy

“…1.5 mM), and concomitantly the high detergent dissociation rate, may therefore provide a possible explanation for the loosened mitochondrial carrier structures and observed ls-ms dynamics in DPC that are unrelated to function [48,59]. From a protein dynamics point of view, these results may point toward a fundamental difference regarding the dynamic behavior of a-helical versus b-barrel MPs between very hydrophobic lipid and fast-exchanging detergent molecules [12, 79,80], which will be discussed in the next section.…”

Mizellen, Bizellen und Nanoscheiben: Einfluss von membranimitierenden Umgebungen auf die Membranproteindynamik

“…Eine kürzlich erschienene NMR‐spektroskopische Studie zeigt, dass sich die Austauschraten zwischen den aktiven und inaktiven Konformationen des β2‐adrenergen Rezeptors in Lipiddoppelschicht‐Nanoscheiben im Millisekundenbereich befinden und sich somit merklich von denen in Tensidmizellen unterscheiden . Des Weiteren zeigte eine Einzelmolekülkraftspektroskopie‐Untersuchung an menschlichem spannungsabhängigen Anionen‐Kanal 1 (hVDAC1) in Liposomen eine verringerte mechanische Stabilität und eine größere Zahl an Konformationszuständen gegenüber Tensidmizellen . Eine weitere NMR‐Studie untersuchte das allgemeine dynamische Verhalten von BamA in Mizellen, Bizellen und Nanoscheiben .…”

“…[10] Des Weiteren zeigte eine Einzelmolekülkraftspektroskopie-Untersuchung an menschlichem spannungsabhängigen Anionen-Kanal 1(hVDAC1) in Liposomen eine verringerte mechanische Stabilitätu nd eine grçßere Zahl an Konformationszuständen gegenüber Te nsidmizellen. [11] Eine weitere NMR-Studie untersuchte das allgemeine dynamische Verhalten von BamA in Mizellen, Bizellen und Nanoscheiben. [12] Allerdings gibt es bis heute noch keine Studien, die schnelle und langsame Dynamiken auf restspezifischer Ebene in Lipid-und Te nsidumgebung untersucht und verglichen haben.…”