Molecular Mechanisms of Lipoic Acid Modulation of T-Type Calcium Channels in Pain Pathway

Abstract

α-Lipoic acid (1,2-dithiolane-3-pentanoic acid; lipoic acid) is an endogenous compound used to treat pain disorders in humans, but its mechanisms of analgesic action are not well understood. Here we show that lipoic acid selectively inhibited native CaV3.2 T-type calcium currents (T-currents) and diminished T-channel-dependent cellular excitability in acutely isolated rat sensory neurons. Lipoic acid locally injected into peripheral receptive fields of pain-sensing sensory neurons (nociceptors) in vivo decreased sensitivity to noxious thermal and mechanical stimuli in wild-type but not CaV3.2 knockout mice. Ensuing molecular studies demonstrated that lipoic acid inhibited recombinant CaV3.2 channels heterologously expressed in human embryonic kidney 293 cells by oxidating specific thiol residues on the cytoplasmic face of the channel. This study provides the first mechanistic demonstration of a nociceptive ion channel modulation that may contribute to the documented analgesic properties of lipoic acid in vivo.

α-Lipoic acid as the main pharmacological drug for in- and outpatient treatment of diabetic polyneuropathy

“…Способность АЛК уменьшать болевой синдром при ДПН связана не только с улучшением состояния перифериче-ских нервных волокон, относящихся к соматосенсорной системе. В последнее время было выявлено, что АЛК мо-жет модулировать Т-тип кальциевых каналов, что изменяет болевую импульсацию [40]. В том случае, если интенсив-ность боли при ДПН превышает 3 балла по ВАШ, целесоо-бразно одновременно с АЛК подключать к лечению стан-дартную терапию невропатической боли противоэпилеп-тическими препаратами (габапентин, прегабалин), антиде-прессантами (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин).…”

A Case for Alpha-Lipoic Acid as an Alternative Treatment for Diabetic Polyneuropathy

“…While the cause of DPN is multifactorial, it is largely attributed to oxidative stress from uncontrolled hyperglycemia (4,7,8).…”

“…ALA is a potent chelator of divalent metal ions in vitro, while DHLA inhibits ascorbate oxidation by iron and coppers (7). Furthermore, ALA offers pain control through blocking T-typed calcium channel on nociceptive neurons (8). ALA is found in low amounts in vegetables such as spinach, broccoli, tomatoes, and animal tissues with the highest concentration found in the kidneys, heart, and liver (8).…”

“…Furthermore, ALA offers pain control through blocking T-typed calcium channel on nociceptive neurons (8). ALA is found in low amounts in vegetables such as spinach, broccoli, tomatoes, and animal tissues with the highest concentration found in the kidneys, heart, and liver (8). In the US, it is available as over-the-counter and is used for weight loss and diabetes supplement.…”

Searching the optimal composition: combination pharmacotherapy of painful diabetic neuropathy

“…Точний механізм її впливу на патогенез дпн не вивчено, але на моделях стрептозотоцин-індукованого діабету алК покращувала кровопостачання нервів, зменшувала оксидантний стрес та покращувала проведення по дистальних нервових волокнах [27]. пізніше було встановлено, що алК знижує ноцицептивну чутливість шляхом пригнічення кальцієвих каналів Т-типу (високопорогових) [28], на відміну від прегабаліну, який інгібує кальцієві канали N-типу (низькопорогові) [25,29]. Цим пояснюється синергічний вплив двох препаратів на механізми центральної сенситизації до больових стимулів.…”