Molecular analyses of the vasopressin type 2 receptor and aquaporin-2 genes in Brazilian kindreds with nephrogenic diabetes insipidus

Abstract

Nephrogenic diabetes insipidus (NDI) is associated with germline mutations in two genes: vasopressin receptor type 2 (V2(R)) in X-linked NDI, and the water channel aquaporin-2, in autosomal-recessive disease. Genetic heterogeneity is further emphasized by reports of phenotypically abnormal individuals with normal structural genes. We analyzed both genes in five Brazilian families and the aquaporin-2 gene in two Swedish families with clinical and laboratory diagnosis of NDI, by a combination of denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE) and direct DNA sequencing. A novel polymorphism in the aquaporin-2 gene (S167S), but no disease-associated mutations in any tested individual from all seven families, was detected. In two Brazilian families, frameshift mutations were detected in the V2(R) gene: one leading to a premature stop after codon 36 and the other to a longer peptide (462 aa instead of the 373 aa wild-type protein). In two other Brazilian families, probable disease-associated missense mutations were detected: an alanine to proline at codon 163 (A163P) and an asparagine to aspartic acid at codon 85 (D85N). In one Brazilian family, both genes were structurally normal and the aquaporin-2 gene was also normal in the two Swedish kindreds. This report further extends the mutational spectrum of NDI and suggests that there are other mutational or epigenetic events inactivating the two known genes or even novel genes that underlie NDI.

Receptores acoplados à proteína G: implicações para a fisiologia e doenças endócrinas

“…Muitas destas mutações até hoje descritas ocorreram em famílias brasileiras (51,52). Pacientes do sexo masculino que têm uma destas mutações no gene do receptor AVPR2 apresentam um fenótipo caracterizado por episódios precoces de desidratação, hipernatremia e hipertermia, já na primeira semana de vida (53).…”

Diabetes insipidus nefrogênico: conceitos atuais de fisiopatologia e aspectos clínicos

“…A grande maioria dos pacientes (>90%) apresenta mutações no AVPR2 (cromossoma X) e aproximadamente 8% têm mutação em AQP2 (16)(17)(18)(19); os 2% restantes podem apresentar alterações em outros genes (20,21) ou mesmo em genes ainda não descritos (22).…”

“…A partir da descoberta do gene AVPR2, tornou-se evidente que esse conceito é errôneo, embora haja uma enorme concentração de famílias com DIN no Canadá, mais precisamente na região da Nova Scotia. No Brasil foram descritas até o presente oito famílias com DIN (22,26). Estimando-se uma prevalência de aproximadamente quatro por milhão de indivíduos do sexo masculino e uma freqüência de portadoras de 7,4 x 10 -6 (27), é razoável supor que existam muito mais famílias com DIN no nosso país, embora enfatizemos a raridade da doença.…”

“…Além disso, demonstramos, pela primeira vez, a existência de um polimorfismo no gene AQP2 (22). Nas doenças ligadas ao cromossomo X, a perda do alelo mutante na população ocorre por causa da maior mortalidade dos indivíduos do sexo masculino afetados quando comparados com os indivíduos normais, enquanto o ganho de alelos mutantes ocorre por mutações de novo (novas mutações).…”

“…Um outro tipo de mutação, também descrito por nosso grupo, foi encontrado na família #1 (22). A porção C-terminal da molécula do AVPR2 é de extrema importância para a ativação da proteína G através da ligação do hormônio a seu receptor, iniciando a cascata, de eventos que resultarão na função fisiológica do hormônio (39)(40)(41).…”