Modulation of Oral Bioavailability and Metabolism for Closely Related Cyclic Hexapeptides

Vorherr, Thomas; Lewis, Ian; Berghausen, Joerg; Desrayaud, Sandrine; Schaefer, Michael

doi:10.1007/s10989-017-9590-8

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“…Zusätzlich ähnelt der Darm der Ratte stark dem menschlichen Darm und liefert deshalb relevante vorklinische Indizien, um die erwartete Aufnahme einer Te stverbindung im Darm beim Menschen vorhersagen zu kçnnen. [67] Da es wünschenswert ist, den Gebrauch an Versuchstieren während des Entwicklungsprozesses von Wirkstoffen zu minimieren, sollten die Te sts In-vitro-Eigenschaften aufweisen, die die In-vivo-Situation gut widerspiegeln, und es sollte ebenso eine gute Invivo/In-vitro-Korrelation (IVIVC) vorliegen. [42] Diese Vorgehensweise ist nur so lange gültig,solange das Volumen der Verteilung der getesteten Verbindung in beiden Methoden der Verabreichung gleich ist (d. h. eine lineare Pharmakokinetik vorliegt).…”

Section: Methoden Zur Bestimmung Der Oralen Bioverfügbarkeit Von Peptunclassified

Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

et al. 2018

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Die Entwicklung von Peptiden als potentielle Medikamente zielte über Jahrzehnte einzig darauf ab, höchste Affinitäten, Rezeptorselektivitäten oder Stabilität gegenüber dem enzymatischen Abbau zu erhalten. Um hingegen aktive Peptide als potentielle Wirkstoffe für die tägliche Einnahme zu erhalten, ist zudem deren orale Verfügbarkeit im höchsten Maße erstrebenswert. Ein zweifacher Optimierungsprozess ist notwendig, um oral verfügbare wirksame Peptide zu entwickeln: 1) Optimierung der Affinität und Selektivität und 2) Optimierung der oralen Verfügbarkeit. Bei einer rationalen Entwicklung von oral verfügbaren Peptiden müssen diese beiden Schritte nacheinander erfolgen. Hierzu muss man verstehen, welche strukturellen Veränderungen die orale Verfügbarkeit erhöhen und wie deren Einführung in ein Peptid möglich ist, ohne dessen gewünschte biologische Eigenschaften zu verändern. Umfangreiche Bemühungen wurden in vielen Laboratorien unternommen, um den Einfluss dieser Modifikationen auf die orale Bioverfügbarkeit besser zu verstehen. In einem ersten Ansatz wird die orale Verfügbarkeit eines Peptids verbessert, das bereits auf seine biologische Aktivität, wie oben in (1) beschrieben, optimiert wurde. Bei dem zweiten Ansatz (2) wird zuerst ein intestinal permeables und metabolisch stabiles Peptidgrundgerüst identifiziert und anschließend funktionelle Gruppen eingeführt, die für eine gewünschte biologische Funktion notwendig sind. Vorherige Herangehensweisen, oral verfügbare Peptide zu entwickeln, beanspruchten oft allgemeine Gültigkeit, bisher konnten die meisten dieser Lösungsansätze aber nicht erfolgreich auf andere Fälle übertragen werden. In diesem Aufsatz werden die Einflüsse verschiedener chemischer Modifikationen auf die Bioverfügbarkeit von Modellpeptiden und oral aktiver Peptide diskutiert, die den aktuellen Stand der Forschung auf dem Gebiet der oral aktiven Peptide zusammenfassen. Wir erläutern, warum es keine einfachen, universell gültigen Regeln oder Strategien (kein “Patentrezept”) für die Entwicklung von oral aktiven Peptiden mit wirkstoffartigen biologischen Funktionen geben kann.

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Section: Methoden Zur Bestimmung Der Oralen Bioverfügbarkeit Von Peptunclassified

Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

et al. 2018

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“…And secondly, using specific IMHBs to modulate the overall IMHB impact on potency and permeability is the most risky strategy . N ‐methylation and more recently Lipophilic Prodrug Charge Masking and hydrophobic shielding are reported in the literature as alternatives to IMHB formation to increase lipophilicity and permeability of polar peptides. N ‐Methylation is a common transformation used by medicinal chemists to mask an HBD that causes poor ADME properties.…”

Section: Incorporating Imhb In Drug Designmentioning

confidence: 99%

Intramolecular hydrogen bonding: An opportunity for improved design in medicinal chemistry

Caron

Kihlberg

2019

Medicinal Research Reviews

103

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Recent literature shows that intramolecular hydrogen bond (IMHB) formation can positively impact upon the triad of permeability, solubility, and potency of drugs and candidates. IMHB modulation can be applied to compounds in any chemical space as a means for discovering drug candidates with both acceptable potency and absorption, distribution, metabolism, and excretion‐Tox profiles. Integrating IMHB formation in design of drugs is, therefore, an exciting and timely challenge for modern medicinal chemistry. In this review, we first provide some background about IMHBs from the medicinal chemist's point of view and highlight some IMHB‐associated misconceptions. Second, we propose a classification of IMHBs for drug discovery purposes, review the most common in silico tactics to include IMHBs in lead optimization and list some experimental physicochemical descriptors, which quantify the propensity of compounds to form IMHBs. By focusing on the compounds size and the number of IMHBs that can potentially be formed, we also outline the major difficulties encountered when designing compounds based on the inclusion of IMHBs. Finally, we discuss recent case studies illustrating the application of IMHB to optimize cell permeability and physicochemical properties of small molecules, cyclic peptides and macrocycles.

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“…In practice,bioavailability (F) is calculated by the integrated area under aconcentration-time plot, that is,the peroral area under the curve AUC po divided by the intravenous AUC iv . [67] Since it is desirable to minimize the use of animals during the drug development process,certain in vitro quantities that mimic the in vivo situation can be used for screening assessments and have been found to have good in vivo/in vitro correlation (IVIVC). it has linear pharmacokinetics).…”

Section: Methods To Assess the Oral Bioavailability Of Peptidesmentioning

confidence: 99%

Orally Active Peptides: Is There a Magic Bullet?

et al. 2018

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For decades, the development of peptides as potential drugs was aimed solely at peptides with the highest affinity, receptor selectivity, or stability against enzymatic degradation. However, optimization of their oral availability is highly desirable to establish orally active peptides as potential drug candidates for everyday use. A twofold optimization process is necessary to produce orally active peptides: 1) optimization of the affinity and selectivity and 2) optimization of the oral availability. These two steps must be performed sequentially for the rational design of orally active peptides. Nevertheless, additional knowledge is required to understand which structural changes increase oral availability, followed by incorporation of these elements into a peptide without changing its other biological properties. Considerable efforts have been made to understand the influence of these modifications on oral availability. One approach is to improve the oral availability of a peptide that has been previously optimized for biological activity, as described in (1) above. The second approach is to first identify an intestinally permeable, metabolically stable peptide scaffold and then introduce the functional groups necessary for the desired biological function. Previous approaches to achieving peptide oral availability have been claimed to have general applicability but, thus far, most of these solutions have not been successful in other cases. This Review discusses diverse chemical modifications, model peptides optimized for bioavailability, and orally active peptides to summarize the state of the research on the oral activity of peptides. We explain why no simple and straightforward strategy (i.e. a "magic bullet") exists for the design of an orally active peptide with a druglike biological function.

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Modulation of Oral Bioavailability and Metabolism for Closely Related Cyclic Hexapeptides

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Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

Intramolecular hydrogen bonding: An opportunity for improved design in medicinal chemistry

Orally Active Peptides: Is There a Magic Bullet?

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