Modulation der Funktion von AMPA-Rezeptoren durch auxiliäre Proteine

Abstract

Glutamat, der wichtigste erregende Transmitter im zentralen Nervensystem, entfaltet seine Wirkung über die Aktivierung unterschiedlicher Rezeptorklassen: AM-PA, NMDA, Kainat und metabotrope Rezeptoren. Von diesen sind AMPA-Rezeptoren für den größten Teil der schnellen synaptischen Ströme verantwortlich. AMPA -Rezeptoren sind Tetramere, die sich aus unterschiedlichen Kombination der Untereinheiten GluA1-GluA4 zusammensetzen. Die Untereinheiten definieren die Eigenschaften der AMPA -Rezeptoren. Stromeigenschaften wie Deaktivierung, Desensitisierung und Erholung von der Desensitisierung hängen beispielsweise von der Rezeptorkomposition ab. Der GluA2 -Untereinheit kommt dabei eine besondere Rolle zu. Rezeptoren, die diese Untereinheit beinhalten, sind für Ca 2+ -Ionen undurchlässig, haben insgesamt eine geringe Einzelkanalleitfähigkeit und weisen eine lineare Strom-Spannungskurve auf. Im Unterschied dazu sind AMPA -Rezeptoren, denen die GluA2 -Untereinheit fehlt, Ca 2+ -permeabel, sie haben eine hohe Leitfähigkeit und eine rektifizierende Strom-Spannungskurve. Diese besondere Rolle der GluA2 -Untereinheit resultiert vom Editieren der messenger RNA (mRNA oder Boten-RNA) an einem CAGCodon. So gut wie 100 % der mRNA der GluA2 -Untereinheit ist an diesem Codon zu CIG editiert, das für die Aminosäu-re Arginin codiert, im Unterschied zum CAG der uneditierten mRNA, das Codon, welches an korrespondierender Stelle in den Untereinheiten GluA1, GluA3 und GluA4 für Glutamin codiert. Alternatives Spleißen der prä-mRNA führt außerdem Auxiliäre Untereinheiten der AMPA -RezeptorenDie physiologischen Eigenschaften, der Transport zur Zellmembran und die subzelluläre Lokalisation der AMPA -Rezeptoren hängt nicht nur von den verwendeten GluA1-4-Untereinheiten, sondern auch von der Interaktion mit sogenannten auxiliären Proteinen wie den TARPs ab. Die funktionelle Bedeutung dieser Proteine wurde ersichtlich, als der Phä-notyp der "Stargazer-Maus", die an epileptischen Anfällen, Dyskinesie und Ataxie leidet, auf eine Mutation im StargazerGen zurückgeführt werden konnte. Dieses Gen codiert für ein Protein, dass besonders hoch in Körnerzellen des Cerebellums exprimiert ist. Stargazin ist verantwortlich für den Transport von AM-PA -Rezeptoren auf die Zellmembran der Körnerzellen, was erklärt, dass die Kör-nerzellen der Stargazer-Mäuse aufgrund fehlender synaptischer AMPA -Rezeptoren durch Moosfasern nicht mehr aktiviert werden können [ 1 , 3 ]. Eine Datenbankanalyse zeigte später, dass Stargazin das erste Mitglied der davor unbekannten TARPs (transmembrane AMPA receptor regulatory proteins) ist. Alle Proteine der TARP-Familie interagieren mit AMPARezeptoren und beeinflussen deren Membrantransport und Stromeigenschaften. Zu den TARPs gehören die sechs Mitglieder Stargazin (oder auch TARP γ-2), γ-3, γ-4, γ-5, γ-7 und γ-8.Mithilfe von Proteomanalysen haben wir sowie andere Gruppen mehr als 30 neue Proteine identifiziert, die mit AM-PA-Rezeptoren interagieren [ 2 , 7 -9 ]. Nur ein paar von diesen sind bisher detailliert analysiert worden und e...