Modulating peroxisome proliferator–activated receptors for therapeutic benefit? Biology, clinical experience, and future prospects

Abstract

Clinical trials of cardiovascular disease (CVD) prevention in patients with type 2 diabetes mellitus primarily have been directed at the modification of a single major risk factor; however, in trials that enroll patients with and without diabetes, the absolute risk in CVD events remains higher in patients with diabetes. Efforts to reduce the macrovascular and microvascular residual risk have been directed toward a multifactorial CVD risk-factor modification; nonetheless, long-term complications remain high. Dual-peroxisome proliferator–activated receptor (PPAR) α/γ agonists may offer opportunities to lower macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes mellitus beyond the reductions achieved with conventional risk-factor modification. The information presented elucidates the differentiation of compound-specific vs class-effect properties of PPARs as the basis for future development of a new candidate molecule. Prior experience with thiazolidinediones, an approved class of PPARγ agonists, and glitazars, investigational class of dual-PPARα/γ agonists, also provides important lessons about the risks and benefits of targeting a nuclear receptor while revealing some of the future challenges for regulatory approval.

Agoniści receptorów aktywowanych proliferatorami eroksysomów w farmakoterapii. Obecne znaczenie i perspektywy zastosowania

“…Takie związki maja łączyć działanie fi bratów oraz klasycznych tiazolidinedionów, zatem winny wywierać równoległe efekty hipoglikemizujące oraz hipolipemiczne. Zgodnie z farmakologiczną charakterystyką fi bratów i glitazonów, podwójni agonisci PPAR-γ/α powinni wykazywać rów-nież szerokie działanie plejotropowe, związane z potęgowaniem właściwości przeciwzapalnych i stabilizowaniem blaszki miażdżycowej oraz zmniejszaniem stresu oksydacyjnego i uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, które są mediowane przez oba podtypy receptorów [40][41][42]. Mechanizmy leżące u podstaw tych efektów są związane ze zmniejszaniem syntezy prozapalnych mediatorów, śródbłonkowych białek adhezyjnych, zmniejszaniem dynamiki procesu migracji i chemotaksji komórkowej oraz hamowaniem zmiany fenotypu mięśni gład-kich z kurczącego na syntetyzujący [43][44][45][46].…”

“…Równoległe pobudzanie obu podtypów receptorów PPAR α i γ, zgodnie z przedstawionymi przesłankami farmakologicznymi i patofi zjologicznymi, winno zatem również wyrażać się w działaniu przeciwmiażdżycowym, hipotensyjnym, zmniejszaniu hipertrofi i serca oraz w poprawie tolerancji serca na niedokrwienie, co daje podstawy do postawienia tezy o istotnym zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów poddawanych terapii PPAR-γ/α. Wśród badanych związków o charakterze podwójnych agonistów PPAR-γ/α wymienić należy: farglitazar, tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, saroglitazar, chiglitazar, naveglitazar, ragaglitazar, imiglitazar oraz inne związki, jak pochodne 5-podstawionego kwasu 2-benzyloaminobenzoesowego lub oksymy/ amidy kwasu β-fenylopropionowego (etanokarboksylowego) [40][41][42]. Prowadzone badania kliniczne zweryfi kowały jednak początkowy entuzjazm oparty na czysto teoretycznej ocenie podwójnych agonistów PPAR-γ/α, wskazując na występowanie działań niepożądanych, podobnych do tych obserwowanych dla tiazolidinedionów oraz dodatkowych, unikatowych dla tej grupy badanych związków, jak leukopenia, anemia lub rozwój raka urotelialnego pęcherza moczowego [40][41][42].…”

“…Wśród badanych związków o charakterze podwójnych agonistów PPAR-γ/α wymienić należy: farglitazar, tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, saroglitazar, chiglitazar, naveglitazar, ragaglitazar, imiglitazar oraz inne związki, jak pochodne 5-podstawionego kwasu 2-benzyloaminobenzoesowego lub oksymy/ amidy kwasu β-fenylopropionowego (etanokarboksylowego) [40][41][42]. Prowadzone badania kliniczne zweryfi kowały jednak początkowy entuzjazm oparty na czysto teoretycznej ocenie podwójnych agonistów PPAR-γ/α, wskazując na występowanie działań niepożądanych, podobnych do tych obserwowanych dla tiazolidinedionów oraz dodatkowych, unikatowych dla tej grupy badanych związków, jak leukopenia, anemia lub rozwój raka urotelialnego pęcherza moczowego [40][41][42]. W części przypadków obserwowane działania niepożądane były na tyle istotne, iż stały się przyczyną przedwczesnego zakończenia prowadzonych badań klinicznych i wycofania ocenianego związku z dalszych etapów (np.…”

“…Związki wpływające na receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów wymieniono w tabeli 1 [7,[40][41][42]66 …”

On The Horizon: New Oral Therapies for Type 2 Diabetes Mellitus

“…It is involved in adipose tissue dif-ferentiation and triglyceride synthesis. PPAR-δ is ex-pressed in skeletal muscle, cardiac muscle, and adipose tissue, where it stimulates fat oxidation [26]. It also is expressed in liver and immune cells where it has a role in reducing hepatic glucose production and inflamma-tion, respectively.…”