Modulación farmacológica de proteínas del retículo sarcoplasmático como estrategia para reducir la cardiotoxicidad de los inhibidores de la Na+/K+ ATPasa

Abstract

Los glucósidos cardiotónicos o más comúnmente digitálicos, son una familia de fármacos inhibidores de bomba de sodio-potasio ATPasa de la membrana plasmática (NKA) que han sido utilizados ampliamente como terapia para pacientes con insuficiencia cardíaca debido a su capacidad de aumentar la fuerza contráctil del corazón. Actualmente, su uso es limitado, al no haber demostrado beneficio clínico a largo plazo y porque se asocian a efectos adversos graves en forma de arritmias y muerte de cardiomiocitos. Estas limitaciones motivan la búsqueda de nuevas opciones terapéuticas con un mejor perfil de seguridad. En este trabajo de tesis se estudiaron dos estrategias diferentes para disminuir la toxicidad inducida por digitálicos: por un lado, la inhibición de NKA con la estimulación simultánea de la actividad de la bomba de Ca2+ del retículo sarcoplasmático (SERCA), y por otro, la estabilización del receptor de rianodina tipo 2 (RyR2). Los resultados presentados comprueban que el tratamiento agudo con istaroxime a dosis terapéuticas es capaz de inducir una respuesta inotrópica semejante a la de los digitálicos, pero acompañándose de menor impacto en la viabilidad de los miocitos cardíacos. Demostramos también que a diferencia de lo observado con ouabaína, el tratamiento con istaroxime no se acompaña de la activación de CaMKII, lo que explicaría, al menos en parte, tanto el menor impacto en la sobrevida de los miocitos como la menor arritmogenicidad reportada con este fármaco. Adicionalmente, proporcionamos explicaciones novedosas en cuanto a los mecanismos que explican el menor potencial arritmogénico de istaroxime reportado en modelos clínicos y preclínicos. Así, describimos su capacidad para generar no solo menor liberación diastólica de Ca2+ sino también menor propagación de ondas arritmogénicas de Ca2+, pudiendo ser este un mecanismo que contribuye a su menor cardiotoxicidad. Los resultados obtenidos profundizan el conocimiento sobre el istaroxime y agregan evidencia que respalda su potencial uso clínico como alternativa terapéutica efectiva y segura a los digitálicos. A su vez, los resultados evidencian que la estabilización del RyR2 con los fármacos carvedilol o VK-II-86 constituye una estrategia eficaz no solo para reducir el sustrato arritmogénico sino también la apoptosis de cardiomiocitos inducida por la inhibición de la NKA. En conjunto, los resultados presentados en este trabajo de tesis permiten concluir que la modulación farmacológica de proteínas del retículo sarcoplasmático es una estrategia válida para reducir la cardiotoxicidad de los inhibidores de la Na+ /K+ ATPasa.