Models of hypoxia activated prodrugs: Co(iii) complexes of hydroxamic acids

Abstract

Co(III) complexes of simple hydroxamic acids have been evaluated as models of hypoxia activated prodrugs containing MMP inhibitors. The complexes are based upon a proposed carrier system comprising the tripodal tetradentate ligand tris(2-methylpyridyl)amine (tpa) with the hydroxamate functionality occupying the remaining coordination sites of the Co centre. Acetohydroxamato (aha), propionhydroxamato (pha), and benzohydroxamato (bha) complexes were synthesised and characterised by single crystal X-ray diffraction. For aha and pha both the hydroxamato and hydroximato (deprotonated) forms were obtained and were readily interconverted by pH manipulation; for bha only the hydroximato complex was obtained as a stable species. Electrochemical analysis was used to probe the redox chemistry of the complexes and assess their ease of reduction. All of the complexes displayed irreversible reduction and had low cathodic peak potentials. This suggests that the Co-tpa carrier system would provide a suitably inert framework to deliver the drugs to target sites intact yet would release the ligands upon reduction to the more labile Co(II) oxidation state.

Complexes activated by hypoxia: a strategy against cancer

“…25 Outros métodos têm como foco a obtenção de substâncias que sejam reduzidas apenas nas regiões em hipóxia, sendo esta redução efetivada pelas redutases celulares (enzimas redutoras presentes nas células do organismo) ou por radiação. 4,11,21,22,26,27 Estes dois últimos métodos serão os abordados nesta revisão.…”

“…A baixa concentração de oxigênio nas regiões em hipóxia faz com que tenham características redutoras, sendo a redução da pró-droga a responsável pela geração das espécies citotóxicas que matam o tumor de dentro para fora. 4,10,21,22,26 De maneira mais detalhada, a pró-droga deve ser capaz de difundir entre as células normais e entre as células oxigenadas da superfície tumoral. A presença de redutases nas células normais produz intermediários, geralmente por redução monoeletrônica, que são prontamente reoxidados pelo oxigênio molecular.…”

“…A redução pode então proceder até a geração de espécies citotóxicas. 26 Sob condições fisiológicas normais, espécies reduzidas estáveis devem permanecer intactas por tempo suficiente para serem reoxidadas pelo oxigênio presente no meio celular; caso contrário, as espécies reduzidas podem ser liberadas mesmo em tecidos bem oxigenados. 11 Assim, três propriedades são fundamentais para o sucesso da atividade das PDAHs: (i) solubilidade e difusibilidade adequadas, (ii) redução a espécies reativas somente nas regiões celulares em hipóxia e (iii) atividade apenas das espécies reduzidas.…”

“…11 Assim, três propriedades são fundamentais para o sucesso da atividade das PDAHs: (i) solubilidade e difusibilidade adequadas, (ii) redução a espécies reativas somente nas regiões celulares em hipóxia e (iii) atividade apenas das espécies reduzidas. 4,26,39 Como consequência, a eficiência de uma PDAH depende do seu potencial redox, de modo que geralmente são feitas correlações entre a atividade e o comportamento eletroquímico. 4,11,15,26,27 Uma faixa ideal de -400 a -200 mV vs NHE (onde, NHE = eletrodo normal de hidrogênio) foi sugerida, embora algumas substâncias com potencial fora dessa faixa sejam consideradas ativas.…”

“…4,26,39 Como consequência, a eficiência de uma PDAH depende do seu potencial redox, de modo que geralmente são feitas correlações entre a atividade e o comportamento eletroquímico. 4,11,15,26,27 Uma faixa ideal de -400 a -200 mV vs NHE (onde, NHE = eletrodo normal de hidrogênio) foi sugerida, embora algumas substâncias com potencial fora dessa faixa sejam consideradas ativas. 4 Deve-se ter em mente, contudo, que muitos outros fatores importantes devem ser considerados na atividade da pró-droga in vivo como, por exemplo, estereoquímica, difusão, solubilidade, metabolismo, permeabilidade das membranas celulares, interações enzimáticas, etc.…”