Modelling of the blood–brain barrier in drug discovery and development

Cecchelli, Roméo; Bérézowski, Vincent; Lundquist, Stefan; Culot, Maxime; Renftel, Mila; Dehouck, Marie‐Pierre; Fénart, Laurence

doi:10.1038/nrd2368

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“…Astrocytes are known to induce and regulate many BBB characteristics and functions, namely the formation of tight junctions as well as the expression and asymmetrical localization of special enzymes, e.g. within transport systems (Abbott et al, 2006;Cecchelli et al, 2007).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

An optimized in vitro blood–brain barrier model reveals bidirectional transmigration of African trypanosome strains

et al. 2011

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The transmigration of African trypanosomes across the human blood-brain barrier (BBB) is the critical step during the course of human African trypanosomiasis. The parasites Trypanosoma brucei gambiense and T. b. rhodesiense are transmitted to humans during the bite of tsetse flies. Trypanosomes multiply within the bloodstream and finally invade the central nervous system (CNS), which leads to the death of untreated patients. This project focused on the mechanisms of trypanosomal traversal across the BBB. In order to establish a suitable in vitro BBB model for parasite transmigration, different human cell lines were used, including ECV304, HBMEC and HUVEC, as well as C6 rat astrocytes. Validation of the BBB models with Escherichia coli HB101 and E. coli K1 revealed that a combination of ECV304 cells seeded on Matrigel as a semisynthetic basement membrane and C6 astrocytes resulted in an optimal BBB model system. The BBB model showed selective permeability for the pathogenic E. coli K1 strain, and African trypanosomes were able to traverse the optimized ECV304-C6 BBB efficiently. Furthermore, coincubation indicated that paracellular macrophage transmigration does not facilitate trypanosomal BBB traversal. An inverse assembly of the BBB model demonstrated that trypanosomes were also able to transmigrate the optimized ECV304-C6 BBB backwards, indicating the relevance of the CNS as a possible reservoir of a relapsing parasitaemia. INTRODUCTIONHuman African trypanosomiasis is a vector-borne parasitic disease, which currently causes about 10 000 deaths each year. At the end of the last century the number of lethal cases was estimated as up to 300 000, according to WHO data. The disease threatens over 60 million people of 36 African nations, reaching lethality of 100 % without treatment (WHO, 2010). The parasites, called trypanosomes, are transmitted during a blood meal of tsetse flies of the Glossina genus and can infect humans as well as cattle. Trypanosoma brucei brucei is one of the causative agents of Nagana, a severe cattle disease, which hampers intensive cattle farming in endemic areas (Steverding, 2008). T. b. gambiense and T. b. rhodesiense are human pathogens and multiply within the blood circulation system. Therein, the parasites evade the host immune system by different strategies, for instance by switching their surface-coat antigens (Dubois et al., 2005). As the disease progresses, the parasites infect the central nervous system (CNS), leading to the severe outcome of the disease. Once inside the CNS, parasites are hardly reached by drugs or by the immune system. Depending on the trypanosome subspecies the parasites transmigrate through the human blood-brain barrier (BBB) within a few weeks (T. b. rhodesiense), some months or even years (T. b. gambiense). So far, the invasion into the CNS of African trypanosomes is poorly understood (Grab & Kennedy, 2008). It has been shown that secreted proteases (Nikolskaia et al., 2006(Nikolskaia et al., , 2008, in the case of T. b. rhodesiense, and the composition of ...

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Section: Introductionmentioning

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An optimized in vitro blood–brain barrier model reveals bidirectional transmigration of African trypanosome strains

et al. 2011

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“…La barrière hémato-encéphalique (BHE) est une barrière physique et métabolique qui isole le cerveau du reste de l'organisme (pour revue, voir [6]). Elle intervient quotidiennement dans la régulation de l'homéosta-sie cérébrale.…”

Section: La Barrière Hémato-encéphalique (Bhe)unclassified

“…Enfin, une augmentation de l'expression de RAGE est observée au niveau des microvaisseaux des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [8,15]. Nous avons utilisé un modèle de BHE reproduisant in vitro les caractéristiques majeures de la BHE in vivo [6], et avons mis en évidence dans ce modèle la pré-sence exclusive de ce récepteur sur la face luminale (en contact avec le compartiment sanguin) des CEC [16]. En utilisant un inhibiteur compétitif de RAGE, nous avons démontré qu'il est capable d'intervenir dans l'influx de peptides A sans qu'aucune protéolyse ne soit observée.…”

Section: Rage Et L'influx Des Peptides Abunclassified

“…La P-gp est la mieux caractérisée d'entre elles, mais on sait que les CEC expriment également BCRP et des pompes d'efflux de la famille des MRP [6]. Alors que les souris transgéniques p-gp -/-présentent davantage de dépôts amyloïdes dans le cerveau [18] et que la protéine semble moins exprimée au niveau de la BHE de patients atteints de maladie d'Alzheimer [19], l'administration d'inhibiteurs de P-gp à des rats ne modifie pas l'efflux de peptides A en comparaison de rats non traités [10].…”

Section: Rôle Des Pompes D'efflux Dans Le Transport Des Peptides Ab àunclassified

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La barrière hémato-encéphalique

et al. 2011

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> Le cerveau est isolé du reste de l'organisme par la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui contrôle étroitement les échanges entre les compartiments sanguin et cérébral. En raison de son rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie cérébrale, cette barrière est impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA) dont l'origine est attribuée à l'accumulation et l'agrégation excessives de peptides A. Le rôle de la BHE dans le métabolisme et le transport de ces peptides est aujourd'hui étudié avec plus d'attention et les premiers résultats obtenus permettent d'affirmer sans ambiguïté que cette barrière est un acteur majeur de cette pathologie complexe et suggèrent qu'elle pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans la maladie d'Alzheimer. < anormalement (hyper)phosphorylée [1,32]. Il existe des relations très étroites entre ces deux lésions et le débat concernant leur rôle respectif dans l'apparition et l'évolution de la maladie d'Alzheimer est loin d'être clos. Cependant, certains arguments de poids plaident en faveur d'un rôle prédominant des peptides A dans la maladie d'Alzheimer : tout d'abord, les formes familiales de la maladie d'Alzheimer, qui représentent environ 1 % des malades, sont exclusivement porteuses de mutations sur les gènes des voies de synthèse des peptides A, ce qui aboutit, à terme, à la formation de plaques amyloïdes qui provoquent le dysfonctionnement et la mort des neurones [1]. Ensuite, ces observations sont corrélées avec divers modèles animaux dans lesquels les peptides A sont produits en excès mimant ainsi la maladie d'Alzheimer et démontrant qu'augmenter la synthèse des peptides A suffit à l'apparition de plaques amyloïdes et au développement de la pathologie. Cette hypothèse, appelée « cascade amyloïde », explique pourquoi la majorité des études se focalise sur la caractérisation du métabolisme de ces peptides. Mais il a été constaté que les cerveaux de patients atteints de la maladie d'Alzheimer ne produisaient pas davantage de peptides A que les cerveaux de patients sains. Cette observation a été confirmée récemment par des études démontrant que les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et ceux qui n'en sont pas atteints produisent les mêmes quantités de peptides A et que l'accumulation et l'agré-gation des peptides sont la conséquence d'un défaut d'élimination cérébrale de ce peptide [2]. Le problème semble donc résider dans l'élimination de ces peptides dont le rôle physiologique n'est d'ailleurs

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“…The tightness of the BBB severely limits the access of drugs to the brain and presents major challenge in the development of drugs with targets in the central nervous system (CNS) [6][7][8].…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Drug Transporters in the Central Nervous System

Stieger

Gao

2015

Clin Pharmacokinet

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Drug targets in the central nervous system (CNS) are numerous and important for drug therapy, e.g., of epilepsy or pain. Drugs and other xenobiotics as well as nutrients cannot freely cross the blood-brain barrier or freely enter cells across plasma membranes and therefore require transport systems. This overview summarizes the current knowledge on the expression of drug transporters in barriers shielding the CNS from the systemic circulation and as such controlling the pharmacokinetics of drugs in the CNS. The main drug transporter families covered are SLCO, SCL22A, ABCB, and ABCC, as genes of these families code for numerous drug transporters. While knowledge on messenger RNA expression in humans, rats, and mice is remarkable, there is clearly a gap in knowledge on the subcellular expression of transporters in specific cells in the CNS and in the barriers shielding the CNS from the systemic circulation. Recent methodologic developments including synthesis of drugs and endogenous substances for imaging will in the future allow the investigation of the function and physiologic role of transporters in the CNS including difficult-to-access systems such as the choroid plexus. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64

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Modelling of the blood–brain barrier in drug discovery and development

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La barrière hémato-encéphalique

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