Mode of action of Nifurtimox and N-oxide-containing heterocycles against Trypanosoma cruzi: Is oxidative stress involved?

Boiani, Mariana; Piacenza, Lucı́a; Hernández, Paola; Boiani, Lucı́a; Cerecetto, Hugo; González, Mercedes; Denicola, Ana

doi:10.1016/j.bcp.2010.02.009

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“…In previous studies, an inhibition of mitochondrial dehydrogenases was demonstrated and it was also observed that benzofuroxan derivatives containing N-oxide cause a mitochondrial membrane depolarization in T. cruzi. [27,33,34] In order to shed some light on this subject, a study was conducted which involved the measuring of the reduction potentials of the N-oxide groups in different synthesized derivatives and selected analogues. This experiment allowed us to conduct a study regarding the relationship between structure, N-oxides potential reduction and anti-T. cruzi activity.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Novel quinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives as new potential antichagasic agents

Torres

Moreno‐Viguri

Galiano

et al. 2013

European Journal of Medicinal Chemistry

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ABSTRACT. As a continuation of our research and with the aim of obtaining new agents against Chagas disease, an extremely neglected disease which threatens 100 million people, eighteen new quinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives have been synthesized following the Beirut reaction. The synthesis of the new derivatives was optimized through the use of a new and more efficient microwave-assisted organic synthetic method. The new derivatives showed excellent in vitro biological activity against Trypanosoma cruzi. Compound 17, which was substituted with 2 fluoro groups at the 6-and 7-positions of the quinoxaline ring, was the most active and selective in the cytotoxicity assay. The electrochemical study showed that the most active compounds, which were substituted by electron-withdrawing groups, possessed a greater ease of reduction of the N-oxide groups.

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Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Novel quinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives as new potential antichagasic agents

Torres

Moreno‐Viguri

Galiano

et al. 2013

European Journal of Medicinal Chemistry

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“…En los últimos años, diversos estudios se han enfocado en la búsqueda y evaluación de nuevas estrategias quimioterapéuticas para tratar esta enfermedad (29)(30)(31)(32)(33)(34)(35)(36)(37)(38). Sin embargo, luego de más de 100 años de descubrirse la enfermedad y de más de 40 de implementarse el tratamiento, las únicas alternativas existentes son los medicamentos mencionados anteriormente (38).…”

Section: Discussionunclassified

Sensibilidad al benzonidazol de cepas de Trypanosoma cruzi sugiere la circulación de cepas naturalmente resistentes en Colombia

Mejía-Jaramillo¹,

Fernández²,

Montilla³

et al. 2012

biomedica

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Introducción. La enfermedad de Chagas, causada por Trypanosoma cruzi, es uno de los problemas más graves de salud pública en el continente americano. El benzonidazol es uno de los dos medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Chagas. Sin embargo, la variación de la sensibilidad del parásito a este medicamento es una de las principales causas del fracaso del tratamiento. Objetivo. Evaluar la sensibilidad in vitro al benzonidazol de cepas colombianas de T. cruzi de diferentes orígenes y procedencia geográfica. Materiales y métodos. Treinta y tres cepas colombianas de T. cruzi aisladas de humanos, vectores y mamíferos, se analizaron in vitro mediante el micrométodo enzimático de MTT para determinar la concentración inhibitoria 50 (CI 50 ) al benzonidazol. Se estudió la correlación entre la sensibilidad in vitro al medicamento y diferentes parámetros biológicos y eco-epidemiológicos. Resultados. El análisis de sensibilidad al medicamento indicó que el 36 % de las cepas eran sensibles, el 48 %, parcialmente resistentes y, el 16 %, resistentes al benzonidazol. Los análisis de correlación entre las CI 50 con algunos parámetros biológicos y eco-epidemiológicos, mostraron diferencias en cuanto a la sensibilidad según el origen biológico y el área geográfica de procedencia de la cepa. Conclusiones. Existe una gran variabilidad en cuanto a la sensibilidad al benzonidazol de las cepas circulantes de T. cruzi en Colombia, lo cual sugiere la presencia de cepas naturalmente resistentes en el país. Palabras clave:Trypanosoma cruzi, enfermedad de Chagas/terapia, inmunidad innata, Colombia. Trypanosoma cruzi strains resistant to benznidazole occurring in ColombiaIntroduction. Chagas disease caused by Trypanosoma cruzi is one of the most serious public health problems in the Americas. Benznidazole is one of two drugs used to treat Chagas' disease. However, the variation in susceptibility of the parasite to this drug is one of the main causes of treatment failure. Objective. The in vitro susceptibility to benznidazole was assessed in Colombian strains of T. cruzi from several sources and geographical regions. Materials and methods. Thirty-three Colombian T. cruzi strains were isolated from humans, vectors and mammals. These were analyzed in vitro by the MTT enzymatic micromethod to determine the IC 50 to benznidazole. Additionally, the in vitro susceptibility was correlated with several biological and ecoepidemiological parameters. Results. Thirty-six percent of the strains were considered to be sensitive, 48% partially resistant, and 16% were resistant. Correlations between the IC 50 and several biological and eco-epidemiological parameters indicated that differences in susceptibility depended on the biological source and geographical origin of the strain. Conclusions. A high degree of variability exists in the susceptibility to benznidazole of T. cruzi strains in Colombia. The distribution data indicate the presence and circulation of naturally resistant strains.

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“…Estos compuestos oxidativos son producidos gracias a la enzima superóxido dismutasa, que es la responsable de la reducción de los grupos nitro; estos radicales en presencia de hierro forman un fuerte radical hidroxilo oxidante e incrementan la producción de especies reactivas de oxígeno, que finalmente van a llevar a un estrés oxidativo en el parásito. No obstante, el efecto oxidativo nocivo de estos compuestos resultantes no se limita al parásito, sino que afecta en igual proporción a las células de los mamíferos, lo que lleva al desarrollo de los efectos adversos de estos medicamentos (12,18) .…”

Section: Manejo Actual De La Tripanosomiasis Americanaunclassified

“…No obstante, en la actualidad no se cuenta con un amplio grupo de medicamentos y estrategias para prevenir y controlar la tripanosomiasis americana; el mercado farmacéutico solo ofrece actualmente nifurtimox y benznidazol como opciones terapéuticas (1,2) . Estos dos medicamentos cuentan con inconvenientes, como el desarrollo de toxicidad, la paulatina aparición de resistencia producto de la variación antigénica, poca efectividad en el tratamiento de fases crónicas de la enfermedad, requerimientos de administración parenteral y larga duración de los esquemas de tratamiento (3,5,9,12) .…”

Section: Introductionunclassified

Tripanosomiasis americana, una mirada desde el tratamiento

et al. 2016

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ResumenLa tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas es una infección parasitaria causada por el parásito flagelado Trypanosoma cruzi, cuyo principal vector es un insecto de la clase hemíptera conocido como triatomino. La quimioterapia, adicional a un control oportuno de vectores y rigurosidad en el control de las transfusiones, son los elementos más importantes para el manejo de esta parasitosis. En la actualidad, el mercado farmacéutico solo ofrece nifurtimox y benznidazol como opciones terapéuticas, y a pesar de que se han obtenido resultados satisfactorios con el uso de estos medicamentos en fases agudas de la enfermedad, tripanosomiasis congénita y accidentes de laboratorio, la efectividad en las fases crónicas es notoriamente menor. Además, ambos fármacos generan ciertos efectos adversos que deben ser tenidos en cuenta por el personal de la salud, antes de iniciar el debido manejo de esta enfermedad. El objetivo del presente artículo es revisar el estado actual del tratamiento farmacológico de la tripanosomiasis americana, buscando resumir los nuevos avances terapéuticos y dar a conocer las limitaciones de los mismos debido a sus efectos adversos. Palabras clave. Enfermedad de Chagas; Tripanosomiasis; Terapéutica. Abstract American trypanosomiasis or Chagas disease is a parasitic infection caused by the flagellate parasite Trypanosoma cruzi, whose main vector is an insect of the Hemiptera class, called triatomine. Chemotherapy, in addition to an appropriate vector control and a rigorous control of transfusions, are the most important strategies for the management of this parasitosis. Currently, the pharmaceutical market only offers nifurtimox and benznidazole as treatment options, and although satisfactory results have been obtained with the use of these drugs in either acute stages of the disease, congenital trypanosomiasis and laboratory accidents, its effectiveness in the chronic phases is significantly smaller. In addition, both drugs produce some side effects that must be taken into account by health workers, before starting the proper management of the disease. The aim of this article is to review the current state of the American trypanosomiasis treatment, in order to summarize the new advances in therapeutics and to introduce their limitations due to adverse effects. Keywords. Chagas Disease; Trypanosomiasis; Therapeutics. An INTRODUCCIÓNLa tripanosomiasis americana, también conocida como enfermedad de Chagas, es la infección parasitaria más importante en las Américas, en donde afecta de 8 a 10 millones de personas (1)(2)(3) . Es causada por el parásito flagelado Trypanosoma cruzi, cuyo principal vector es un insecto de la clase hemíptera conocido como triatomino. El parási-to también puede ser adquirido por el consumo de alimentos y bebidas contaminadas, trasplantes de órganos, transfusiones sanguíneas y por vía congénita, siendo estas vías menos frecuentes (1,4) .En el curso natural de la enfermedad es posible diferenciar tres fases clínicas: una fase aguda, usualmente asintomá-tica, que t...

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Mode of action of Nifurtimox and N-oxide-containing heterocycles against Trypanosoma cruzi: Is oxidative stress involved?

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Novel quinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives as new potential antichagasic agents

Novel quinoxaline 1,4-di-N-oxide derivatives as new potential antichagasic agents

Sensibilidad al benzonidazol de cepas de Trypanosoma cruzi sugiere la circulación de cepas naturalmente resistentes en Colombia

Tripanosomiasis americana, una mirada desde el tratamiento

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