MMP21 is mutated in human heterotaxy and is required for normal left-right asymmetry in vertebrates

Abstract

Heterotaxy results from a failure to establish normal left-right asymmetry early in embryonic development. By whole exome sequencing, whole genome sequencing and high-throughput cohort resequencing we identified recessive mutations in matrix metallopeptidase 21 (MMP21), in nine index cases with heterotaxy. In addition, Mmp21 mutant mice and morphant zebrafish display heterotaxy and abnormal cardiac looping, respectively, suggesting a novel role for extra-cellular remodeling in the establishment of laterality in vertebrates.

Un gène codant une métalloprotéase impliqué dans l’hétérotaxie

“…Dans une étude récente [5], des jumeaux dizygotes (un garçon et une fille), issus de parents non apparentés, présen-taient tous les deux une malformation Différents modèles animaux ont permis d'étudier la fonction de MMP21. Tout d'abord, chez des embryons de poisson zèbre, l'utilisation de la technique d'hybridation in situ 3 a révélé que la transcription de MMP21 est strictement restreinte à la région de la vésicule de Küpffer (c'est-à-dire l'équivalent du noeud embryonnaire de l'homme et de la souris).…”

“…Le morpholino peut être utilisé pour bloquer la traduction ou modifier l'épissage du préARNm et ainsi diminuer ou invalider l'expression d'un gène. 5 La pénétrance d'une maladie génétique correspond à la proportion d'individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant. La pénétrance est incomplète lorsque des individus de génotypes identiques n'expriment pas tous le même phénotype.…”

“…ne souffraient d'autres signes que ceux liés à l'hétérotaxie, suggérant que les mutations du gène MMP21 n'altéraient pas d'autres mécanismes cellulaires que celui lié à la latéralisation. En plus de ces huit familles, un cas familial supplémentaire hispano-américain est rapporté dans l'article de Guimier et al [5], ainsi que trois autres cas, dont deux familiaux, dans d'autres études indépendantes [6,7]. MMP21 code une protéine probablement sécrétée car elle présente une région amino-terminale contenant un peptide signal 1 .…”

“…L'expression de cette métalloprotéase est observée dans de multiples tissus embryonnaires et adultes, ainsi que dans des tumeurs cancéreuses [8]. Les mutations rapportées ont été trouvées dans tous les domaines de la protéine (Figure 2) [5][6][7], démontrant que celleci doit être intègre pour fonctionner normalement.…”

“…Pour ces huit familles identifiées, aucun des malades . L'emplacement des mutations est symbolisé en-dessous de la protéine, avec en noir les mutations de l'article de Guimier et al [5], et en bleu les mutations rapportées dans deux autres articles [6,7]. nécessaires à l'arrimage et à la fusion des granules à la membrane plasmique [3,4] (➜).…”