Mitochondrial Ca2+ Remodeling is a Prime Factor in Oncogenic Behavior

Abstract

Cancer is sustained by defects in the mechanisms underlying cell proliferation, mitochondrial metabolism, and cell death. Mitochondrial Ca2+ ions are central to all these processes, serving as signaling molecules with specific spatial localization, magnitude, and temporal characteristics. Mutations in mtDNA, aberrant expression and/or regulation of Ca2+-handling/transport proteins and abnormal Ca2+-dependent relationships among the cytosol, endoplasmic reticulum, and mitochondria can cause the deregulation of mitochondrial Ca2+-dependent pathways that are related to these processes, thus determining oncogenic behavior. In this review, we propose that mitochondrial Ca2+ remodeling plays a pivotal role in shaping the oncogenic signaling cascade, which is a required step for cancer formation and maintenance. We will describe recent studies that highlight the importance of mitochondria in inducing pivotal “cancer hallmarks” and discuss possible tools to manipulate mitochondrial Ca2+ to modulate cancer survival.

Mitochondrial reactive oxygen species and inflammation: Molecular mechanisms, diseases and promising therapies

“…The mitochondria in malignant cells differ structurally and functionally from those in normal cells and are characterized by ROS overproduction, which promotes metabolic reprogramming and genomic instability, modifies gene expression and participates in signaling pathways that induce cancer development (Rimessi et al, 2015b). Oncogene hyperactivation has long been associated with elevated mitochondrial ROS levels.…”

WAYS AND MECHANISMS OF TRANSMEMBRANE EXCHANGE OF Ca2 + IN MITOCHONDRIA

“…У свою чергу Са 2+ -перевантаження мітохондрій та гіперпродукція АФК органелами лежать в основі розвитку таких патологічних станів, як серцево-судинні [52][53][54][55], нейродегенеративні [56][57][58], запальні захворювання [59,60], рак [61][62][63]. Саме тому перспективним напрям-ком у лікуванні вищезазначених патологій є мітохондріально-спрямована антиоксидантна терапія із використанням пластохінону, коензиму Q10, його аналога мітохінону, L-кар нітину -сполук, які здатні відносно спе цифічно акумулюватися мітохондріями і чини ти в цих компартментах антиоксидантну дію [56].…”

“…В мітохондріях злоякісно перероджених клітин, у деяких випадках, спостерігається підвищення [Са 2+ ] m та посилення генерації АФК [61,62].…”

“…Показана надекспресія гена MCU при ра-ку молочної залози, але зменшення його активності за злоякісного переродження тканин товстої кишки та простати. Рівні експресії гена протеїна VDAC1 корелюють із несприятливим прогнозом при злоякісних захворюваннях [61,62]. Виявлено також, що в багатьох типах пухлин, у тому числі і матки, експресія Letm1 у клітинах є значно підвищеною [37,46].…”

“…Тому перспективним напрям ком є розробка терапевтичних підходів, спря-мованих на зміну функціональної активності систем мітохондріального транспорту Са 2+ , для ініціації загибелі злоякісних клітин [61,62].…”