Minocycline alters behavior, microglia and the gut microbiome in a trait-anxiety-dependent manner

Abstract

Major depressive disorder is the main cause of disability worldwide with imperfect treatment options. However, novel therapeutic approaches are currently discussed, from augmentation strategies to novel treatments targeting the immune system or the microbiome-gut-brain axis. Therefore, we examined the potential beneficial effects of minocycline, a tetracycline antibiotic with pleiotropic, immunomodulatory action, alone or as augmentation of escitalopram on behavior, prefrontal microglial density, and the gut microbiome in rats selectively bred for high anxiety-like behavior (HAB). We show that concomitant with their high innate anxiety and depression, HABs have lower microglial numbers in the infralimbic and prelimbic prefrontal cortex and an altered gut microbiota composition compared with controls. Three weeks of minocycline treatment alleviated the depressive-like phenotype, further reduced microglial density, exclusively in male HAB rats, and reduced plasma concentrations of pro-inflammatory cytokines. However, coadministration of escitalopram, which had no effect alone, prevented these minocycline-induced effects. Moreover, minocycline led to a robust shift in cecal microbial composition in both HABs and rats non-selected for anxiety-like behavior. Minocycline markedly increased relative abundance of Lachnospiraceae and Clostridiales Family XIII, families known for their butyrate production, with a corresponding increase and positive correlation in plasma 3-OH-butyrate levels in a trait-dependent manner. Thus, our data suggest that the antidepressant effect of minocycline is sex- and trait-dependent, associated with a reduced microglial number in the prefrontal cortex, and with changes in microbial composition and their metabolites. These results further support the microbiome-gut–brain axis as potential target in the treatment of depression.

Microglial regulation of satiety and cognition

“…in the mouse, potentially reflecting its action on the gut when given orally. 114 However, in a mouse model, specific inactivation of microglia with PLX5622 reduces food intake in high-fat diet-fed mice (but, as discussed, not in chow-fed 107 ). In addition, we recently demonstrated that microglial depopulation in the Cx3cr1-Dtr transgenic rat leads to an acute suppression of food intake and a corresponding weight loss that is restored as the microglia repopulate.…”

“…In humans, suppression of microglial activity with minocycline can lead to weight loss, a finding that is opposite to the effects of this compound when given i.c.v. in the mouse, potentially reflecting its action on the gut when given orally . However, in a mouse model, specific inactivation of microglia with PLX5622 reduces food intake in high‐fat diet‐fed mice (but, as discussed, not in chow‐fed).…”

Präklinische Einblicke in das Zusammenspiel von Mikrobiota und Verhalten

“…Verändern sich bei Tiermodellen für Depression die Darmmikrobiota, ihr kollektives Genom genannt Darmmikrobiom, und die an der Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse beteiligten Systeme ebenfalls? Eine Studie unserer Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass in einer Rattenzuchtlinie für hohes angst-und depressionsähnliches Verhalten (high anxiety-related behaviour, HAB-Ratten) die β-Diversität der Darmmikrobiota (die Diversität zwischen 2 Organismen) im Vergleich zu nicht selektierten Tieren markant verändert ist [47]. Ähnlich zu Tieren mit angeborenem Verhalten kann bei einem erworbenen Verhaltensphänotyp eine Veränderung in der Darmmikrobiotadiversität festgestellt werden.…”

“…Durch die antibakteriellen Effekte auf spezifische Bakterien (wie gram-positiv oder -negativ) reduzieren Antibiotika spezifisch die Menge und die Zusammensetzung der Darmmikrobiota innerhalb eines Organismus (auch genannt α-Diversität), was noch nach 2 Jahren nachgewiesen werden kann [47,53,54]. Dabei können längerfristigen Nebenwirkungen wie Diarrhoe, verstärkte Pathogenkolonisierung oder verlängerte Immunaktivität im Menschen [55] und in Mäusen [56,57] auftreten.…”

“…Das tetrazyklische Antibiotikum Doxyzyklin verbesserte einen hohen depressionsähnlichen Phänotyp in Mäusen [60,61]. In Ratten und Mäusen mit stressinduziertem [20,49,[62][63][64][65] oder angeborenem [47] hohen depressionsähnlichem Verhalten konnte der Verhaltens phänotyp durch die akute (3 Tage) oder chronische orale Gabe (3 Wochen) des tetrazyklischen Antibiotikums Minozyklin rückgängig gemacht werden. Ähnliche Ergebnisse wurden im Kontext von Sozialverhalten und Angstverhalten beobachtet.…”