MicroRNAs miR-17 and miR-20a Inhibit T Cell Activation Genes and Are Under-Expressed in MS Whole Blood

Cox, Mathew; Cairns, Murray J.; Gandhi, Kaushal S.; Carroll, Adam P.; Moscovis, Sophia M.; Stewart, Graeme J.; Broadley, Simon; Scott, Rodney J.; Booth, David R.; Lechner‐Scott, Jeannette

doi:10.1371/journal.pone.0012132

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“…15,16 Among these miRNAs, miR-20a in particular has been reported to regulate T-cell activation genes in both knock-in and knock-down T-cell models. 22 To investigate the expression of miR-20a in ovarian cancer patients and to determine the correlation between miR-20a levels and disease severity, we further explored the role of miR-20a in serum specimens from patients with epithelial ovarian cancer.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Ovarian tumor-associated microRNA-20a decreases natural killer cell cytotoxicity by downregulating MICA/B expression

Xie

Liu

et al. 2014

Cell Mol Immunol

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MicroRNAs (miRNAs) are a class of small non-coding regulatory RNAs, and changes in miRNAs are involved in tumor origin and progression. Studies have shown that miR-20a is overexpressed in human ovarian cancer tissues and that this miRNA enhances long-term cellular proliferation and invasion capabilities. In this study, a positive correlation between serum miR-20a expression and ovarian cancer stage was observed. We found that miR-20a binds directly to the 39-untranslated region of MICA/B mRNA, resulting in its degradation and reducing its protein levels on the plasma membrane. Reduction of membrane-bound MICA/B proteins, which are ligands of the natural killer group 2 member D (NKG2D) receptor found on natural killer (NK) cells, cd 1 T cells and CD8 1 T cells, allows tumor cells to evade immune-mediated killing. Notably, antagonizing miR-20a action enhanced the NKG2D-mediated killing of tumor cells in both in vitro and in vivo models of tumors. Taken together, our data indicate that increased levels of miR-20a in tumor cells may indirectly suppress NK cell cytotoxicity by downregulating MICA/B expression. These data provide a potential link between metastasis capability and immune escape of tumor cells from NK cells.

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Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Ovarian tumor-associated microRNA-20a decreases natural killer cell cytotoxicity by downregulating MICA/B expression

Xie

Liu

et al. 2014

Cell Mol Immunol

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“…2). However, these results has been controversial, as subsequent studies could not detect miR-326 in neither murine nor human Th17 cells, and no differential expression of miR-326 was identified in the T cells of MS patients versus healthy controls [9], [83], [84].In a recent study, Muljo and colleagues described a role for miR-155 within a complex network regulating Th17 cytokines [85]. miR-155 is highly expressed in the Th17-cell subset, both in humans and in mice, and its deficiency has been shown to lower the expression of IL-17A and IL-22, as well as 86].…”

mentioning

confidence: 99%

Cross‐regulation between cytokine and microRNA pathways in T cells

et al. 2015

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microRNA (miRNA) mediated regulation of protein expression has emerged as an important mechanism in T-cell physiology, from development and survival to activation, proliferation, and differentiation. One of the major classes of proteins involved in these processes are cytokines, which are both key input signals and major products of T-cell function. Here, we summarize the current data on the molecular cross-talk between cytokines and miRNAs: how cytokines regulate miRNA expression, and how specific miRNAs control cytokine production in T cells. We also describe the inflammatory consequences of deregulating the miRNA/cytokine axis in mice and humans. We believe this topical area will have key implications for immune modulation and treatment of autoimmune pathology. Keywords:Cytokines r Inflammation r miRNA r T cells microRNAs as regulators of protein expressionBiological processes require the integration of environmental stimuli at the level of gene expression. The robustness of genetic networks depends on the distinction between physiological responses (to particular cues) and biological "noise" (stochastic variations), which can be achieved, for example, by establishing feed-forward transcriptional loops. Over the past two decades, a new mechanism that interacts with transcriptional loops and sets additional thresholds, which enable cells to filter physiological signals from noise has emerged; this mechanism regulates gene expression at the posttranscriptional level and relies on microRNAs (miRNAs; reviewed in [1]). These are an abundant class of evolutionarily conserved small noncoding (untranslated) RNA species that control target mRNA stability, degradation, and translation, thus affecting the majority of mammalian genes [2].Correspondence: Dr. Anita Q. Gomes e-mail: anitagomes@medicina.ulisboa.ptIn the conventional miRNA biogenesis pathway, RNA polymerase II transcribed pri-miRNAs are processed by the nuclear RNase III enzyme Drosha (complexed with DGCR8) to generate 60-70 nt stem-loop intermediates, the pre-miRNAs, that are further processed into 19-24mers in the cytoplasm by another key RNase III, Dicer. Mature miRNAs are then incorporated into RNAinduced silencing complexes, whose core components are proteins of the Argonaute family (Ago1-4), which use the 5 end (nucleotides 2-8) "seed sequence" of the miRNA to recognize complementary mRNA transcripts (mostly in their 3 untranslated region) for deadenylation or inhibition of translation, ultimately resulting in mRNA decapping and decay (reviewed in [3,4]).Unique spatial and temporal expression patterns in distinct hematopoietic cell lineages are suggestive of multiple roles for miRNAs in hematopoiesis, self-tolerance, and in immune responses, which have been explored over the past decade (reviewed in [5,6]). Over a 100 different miRNAs have been shown to be expressed by cells of the immune system, where * These authors contributed equally to this work as first authors. * * These authors contributed equally to this work as last authors.C 2015 WILEY-VCH Ve...

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“…L'utilisation de ces biopuces appliquée à différents tissus provenant de patients atteints de SEP a ainsi mis en évidence une altération de l'expression de nombreux miARN au cours de la maladie. La détection des miARN a été réalisée à partir de tissus (sang total [13,14], tissu nerveux [15,16], hippocampe [17]), de cellules (cellules mononucléées du sang [18][19][20], lymphocytes B [21][22][23] et T [11,20,[23][24][25][26], monocytes [27], microglie [27], cellules endothéliales [28,29]) ou de fluides extracellulaires (sérum/plasma [12,18,[30][31][32][33], LCR [34]). Nous répertorions de manière systématique dans cette revue, l'ensemble des données issues de la littérature concernant les miARN SYNTHÈSE REVUES miR-155 -/- [37]) sont résistantes à l'induction d'une EAE.…”

Section: Dérégulation Des Miarn Chez Les Patients Atteints De Sepunclassified

“…Les miARN dont l'expression est altérée dans plusieurs compartiments seraient ainsi impliqués dans la régula-tion de voies cellulaires communes dans ces différents compartiments ou dans le contrôle qu'exerce un compartiment sur un autre. Parmi les différents miARN identifiés, le miR-15a apparaît être un candidat particulièrement intéres-sant pour son implication potentielle dans la SEP. En effet, son expression chez les patients est modulée négativement dans quatre compartiments (le sang [14], les cellules mononucléées périphériques [20], les lymphocytes B [21] et T CD4 + [20]), et positivement dans deux autres (les lésions actives du tissu nerveux [15] et les lymphocytes Treg [26]) (Figure 2). D'autres critères sont également à prendre en considération pour sélectionner et valider les miARN ayant un rôle dans la SEP : (i) l'existence démontrée d'un ARN messager cible, (ii) l'ampleur de leur dérégula-tion et (iii) la validation de cette altération (évaluée par qRT-PCR [quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction]).…”

unclassified

Les microARN

Jagot

Davoust

2017

Med Sci (Paris)

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> La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire et démyélinisante dont l'étiologie reste mal connue. L'étude des microARN (miARN) apporte un éclairage nouveau sur les mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans la SEP. Une signature miARN spéci-fique est observée tant au niveau cellulaire que dans les compartiments extracellulaires, chez les patients atteints de SEP, et dans le modèle de SEP développé chez l'animal, l'encéphalomyé-lite auto-immune expérimentale (EAE). Dans ce modèle, une association étroite a pu être mise en évidence entre la dérégulation des miARN et une modulation de la réponse immunitaire à l'origine d'un phénotype neuro-inflammatoire. La détec-tion quantitative des miARN circulants a-t-elle une valeur diagnostique ? Les miARN serontils les nouveaux biomarqueurs de la maladie ? C'est à ces questions que cette revue tente de répondre. < rait l'inflammation. De nombreuses études suggèrent en effet que la maturation et la fonction des lymphocytes Treg périphériques sont diminuées au cours de la SEP [2]. Il est probable que les lymphocytes B jouent également un rôle important dans la SEP, comme en témoigne la présence de bandes oligoclonales d'anticorps dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) détectées par iso-électrofocalisation 1 chez plus de 95 % des patients atteints de SEP [3]. Les lymphocytes B infiltrent le SNC dès l'apparition d'un syndrome cliniquement isolé (symptômes présentés par les patients ayant leur première poussée inflammatoire de type SEP -myélite, névrite optique, etc.-, que celle-ci donne lieu à un diagnostic SEP -nécessitant une deuxième poussée de même type -ou non) [3]. Les cellules résidentes du SNC, dont les cellules microgliales (les macrophages résidents du SNC), participent également aux processus inflammatoires en lien avec la progression des lésions du tissu nerveux. Du point de vue clinique, la SEP est associée à des perturbations motrices, sensitives et cognitives qui aboutissent à un handicap plus ou moins sévère selon les profils évolutifs. Classiquement, on distingue deux formes de la maladie : celle où alternent des périodes de rechutes et de rémissions (forme rémittente ou RRMS pour relapsing remitting multiple sclerosis) et celle dite progressive (PPMS pour primary progressive multiple sclerosis), qui suit parfois une forme rémittente (SPMS pour secondary progressive multiple sclerosis), et au cours de laquelle les patients acquièrent progressivement un handicap irréversible sans phase de rémission. Malgré des différences phénoty-piques cliniques, la période qui s'écoule avant l'atteinte de certains niveaux d'incapacité et l'âge auquel ces niveaux sont atteints, sont similaires pour les patients présentant une PPMS ou une SPMS. En 1 La présence d'immunoglobulines d'isotype G (IgG) dans le LCR, due à un excès de production d'IgG dans le système nerveux central, peut être révélée par la technique d'iso-électrofocalisation.

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MicroRNAs miR-17 and miR-20a Inhibit T Cell Activation Genes and Are Under-Expressed in MS Whole Blood

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Ovarian tumor-associated microRNA-20a decreases natural killer cell cytotoxicity by downregulating MICA/B expression

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