MicroRNAs in glioblastoma multiforme pathogenesis and therapeutics

Abstract

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and lethal cancer of the adult brain, remaining incurable with a median survival time of only 15 months. In an effort to identify new targets for GBM diagnostics and therapeutics, recent studies have focused on molecular phenotyping of GBM subtypes. This has resulted in mounting interest in microRNAs (miRNAs) due to their regulatory capacities in both normal development and in pathological conditions such as cancer. miRNAs have a wide range of targets, allowing them to modulate many pathways critical to cancer progression, including proliferation, cell death, metastasis, angiogenesis, and drug resistance. This review explores our current understanding of miRNAs that are differentially modulated and pathologically involved in GBM as well as the current state of miRNA‐based therapeutics. As the role of miRNAs in GBM becomes more well understood and novel delivery methods are developed and optimized, miRNA‐based therapies could provide a critical step forward in cancer treatment.

The role of micro-RNA in the regulation of signal pathways in gliomas

“…Среди мишеней miR-33a обнаружена мРНК UVRAG (UV radiation resistance-associated gene), известного негативного регулятора Notch-пути [36]. Было показано снижение уровней экспрессии miR-107, -34a и -326 при развитии глиобластомы относительно нормальных тканей мозга [37].…”

“…Для глиобластом, обработанных ингибиторами miR-148a и miR-31, отмечено снижение темпов пролиферации, стволовых свойств опухолевых клеток, нормализация сосудистой системы, что частично опосредовано общей мишенью данных микро-РНК -FIH1 (factor inhibiting hypoxiainducible factor 1) и последующего сигналинга HIF1a (hypoxia inducible factor 1 alpha subunit) и Notch [39]. Показано увеличение экспрессии miR-148a при глиобластоме [37].…”

“…Более того, экспрессия белка GSK3b была снижена, а экспрессия miR-135b повышена в культуре радиорезистентных клеток глиобластомы U87R [50]. Экспрессия miR-135b в тканях глиобластомы, по сравнению с нормальными тканями, снижена [37]. Уровни GSK3b, а также убиквитинированного b-катенина, были гораздо выше в ОСК глиомы, гиперэкспрессирующих miR-34a.…”

“…Показано, что гиперэкспрессия miR-491-5p и miR-491-3p ингибирует пролиферацию клеток глиомы и ОСК глиомы, увеличивая тем самым продолжительность жизни ксенографтных мышей [53]. Таким образом, обе зрелые miR-491-5p и miR-491-3p являются опухолевыми супрессорами, а их экспрессия в тканях глиобластомы снижена по сравнению с нормой [37]. Анализ TCGA-данных позволил обнаружить, что при глиобластоме кодирующий miR-491 ген часто подвергается ко-делеции совместно с рядом расположенным локусом гена CDKN2A на хромосоме 9р21.3 [53].…”

“…Введение miR-326 может являться новой стратегией терапии [35]. miR-326 ингибируется PI3-киназным каскадом [21] [ [20][21][22], [35], [37] miR-675-5p, ген которой находится внутри гена длинной некодирующей РНК Н19, играет роль в развитии ответа на гипоксию и гипоксия-опосредованном ангиогенезе [81] [81], [82] короткая длина зрелых микро-РНК ограничивает дизайн проб [101]. Несомненным преимуществом RNA-seq является возможность глубокого анализа дифференциальной экспрессии, в том числе поиска вариаций (SNP и др.…”