MicroRNA-dependent regulation of biomechanical genes establishes tissue stiffness homeostasis

Moro, Albertomaria; Driscoll, Tristan P.; Boraas, Liana C.; Armero, William; Kasper, Dionna M.; Baeyens, Nicolas; Jouy, Charlene; Mallikarjun, Venkatesh; Swift, Joe; Ahn, Sang Joon; Lee, Dong‐Hoon; Zhang, Jing; Gu, Mengting; Gerstein, Mark; Schwartz, Martin A.; Nicoli, Stefania

doi:10.1038/s41556-019-0272-y

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“…The variability of impact on the different levels of cell/cell, cell/tissue, and tissue/tissue interaction ranges from 0.1 to 100 kPa from development to adult life and produces a complex interactive network of physics and biochemistry involving both muscle and bone [3,[6][7][8].…”

Section: Forces Generated By Exercise Locomotion and External Vibramentioning

confidence: 99%

Interactions between Muscle and Bone—Where Physics Meets Biology

et al. 2020

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Muscle and bone interact via physical forces and secreted osteokines and myokines. Physical forces are generated through gravity, locomotion, exercise, and external devices. Cells sense mechanical strain via adhesion molecules and translate it into biochemical responses, modulating the basic mechanisms of cellular biology such as lineage commitment, tissue formation, and maturation. This may result in the initiation of bone formation, muscle hypertrophy, and the enhanced production of extracellular matrix constituents, adhesion molecules, and cytoskeletal elements. Bone and muscle mass, resistance to strain, and the stiffness of matrix, cells, and tissues are enhanced, influencing fracture resistance and muscle power. This propagates a dynamic and continuous reciprocity of physicochemical interaction. Secreted growth and differentiation factors are important effectors of mutual interaction. The acute effects of exercise induce the secretion of exosomes with cargo molecules that are capable of mediating the endocrine effects between muscle, bone, and the organism. Long-term changes induce adaptations of the respective tissue secretome that maintain adequate homeostatic conditions. Lessons from unloading, microgravity, and disuse teach us that gratuitous tissue is removed or reorganized while immobility and inflammation trigger muscle and bone marrow fatty infiltration and propagate degenerative diseases such as sarcopenia and osteoporosis. Ongoing research will certainly find new therapeutic targets for prevention and treatment.

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Section: Forces Generated By Exercise Locomotion and External Vibramentioning

confidence: 99%

Interactions between Muscle and Bone—Where Physics Meets Biology

et al. 2020

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“…A pure culture of sinus node fibroblasts was obtained based on a previously described method by Moro et al 97 .…”

Section: Isolation and Culture Of Sinus Node Fibroblastsmentioning

confidence: 99%

Silencing miR-370-3p rescues funny current and sinus node function in heart failure

Yanni

D’Souza

Wang

et al. 2020

Sci Rep

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Bradyarrhythmias are an important cause of mortality in heart failure and previous studies indicate a mechanistic role for electrical remodelling of the key pacemaking ion channel HCN4 in this process. Here we show that, in a mouse model of heart failure in which there is sinus bradycardia, there is upregulation of a microRNA (miR-370-3p), downregulation of the pacemaker ion channel, HCN4, and downregulation of the corresponding ionic current, I f , in the sinus node. In vitro, exogenous miR-370-3p inhibits HCN4 mRNA and causes downregulation of HCN4 protein, downregulation of I f , and bradycardia in the isolated sinus node. In vivo, intraperitoneal injection of an antimiR to miR-370-3p into heart failure mice silences miR-370-3p and restores HCN4 mRNA and protein and I f in the sinus node and blunts the sinus bradycardia. In addition, it partially restores ventricular function and reduces mortality. This represents a novel approach to heart failure treatment. Heart failure is a major health problem affecting ~ 26 million people worldwide and is one of the leading causes of hospitalisation in USA and Europe, resulting in over 1 million admissions/year as a primary diagnosis 1. Heart failure patients often have a relatively fast heart rate (> 70 beats/min) 2,3. β-blocker and ivabradine treatment received by heart failure patients lowers the heart rate 4,5 , which may or may not be the mechanism underlying the protective effects of these medications 4. Nevertheless, and paradoxically, bradyarrhythmias (excessively slow heart rates and rhythms) account for up to half of the deaths of end-stage heart failure patients 6-8. In the human and animal models, there is dysfunction of the pacemaker of the heart, the sinus node, in heart failure: there is a decrease in the intrinsic heart rate (the heart rate set by the sinus node in the absence of autonomic nerve activity) and an increase in the corrected sinus node recovery time (a frequently used measure of the functioning of the sinus node) 9-13. The dysfunction of the sinus node in heart failure has been attributed to fibrosis 14 and also remodelling of ion channels and corresponding ionic currents underlying the functioning of the sinus node 10,11,15,16. In particular, it has been attributed to a downregulation of the important pacemaker ion channel, HCN4, and the corresponding funny current, I f 11,15 ; however, the cause of the remodelling is not known.

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“…Die Freisetzung des Inhalts kann durch Entleerung in die Umgebungsflüssigkeiten ebenso geschehen wie durch Fusion mit einer Zielzelle, wodurch der Inhalt ins Zellinnere entleert wird. Auf diese Weise können Wachstums-und Differenzierungsprogramme von Zellen und Geweben über die Zirkulation auch aus der Entfernung beeinflusst werden [28,37,38].…”

Section: Mechanismen Adaptiver Sekretorischer Kommunikation Zwischen unclassified

Interaktion zwischen Muskel und Knochen – ein Wechselspiel zwischen Physik und Biologie

et al. 2020

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ZusammenfassungDie balancierte und reziproke adaptive Interaktion zwischen Muskel und Knochen ist essenziell für die Fortbewegung von Organismen und die Erhaltung ihrer stabilen Form unter Vermeidung von Frakturen und Verletzungen. Muskeln erzeugen durch Kontraktion physikalische Kräfte, die auf die Muskulatur selbst und auf das stabilisierende Skelett wirken. Das Kraftniveau wird von der Gravitation und der Masse des eigenen Organismus bestimmt. Steigerung der Kräfte und Wiederholung der Reize haben anabole Wirkung, Immobilisation und Simulation von Mikro-Gravitation führen zum Verlust von Muskel und Knochen. Die Einwirkung physikalischer Kräfte auf Zellen wird in biochemische Signale umgesetzt und generiert biologische Effekte. Die molekularen Mechanismen des Mechanosensing und der Mechanotransduktion sind in den letzten 2–3 Dekaden sehr intensiv erforscht worden. Dehnung, Kompression und Flüssigkeitsströmung verursachen über Verbindungen durch Adhäsionsmoleküle an die Extrazellulärmatrix und zwischen den Zellen sowie über das Primäre Zilium eine „Second-messenger“-Aktivierung wie Kalzium-Einstrom, cAMP- und cGMP-Produktion und Aktivierung von Rezeptoren und Kinasen. Im Gefolge werden Transkriptionsfaktoren nukleotrop, die dann an DNA-responsive Steuerelemente binden und Transkription modulieren. Die Änderungen des Proteoms der Zelle führen zur vermehrten Bildung von Strukturproteinen zur Verstärkung des Zytoskeletts und der Zell-Zell-Adhäsion, sodass sich die Steifigkeit und die Rückstellkraft der Zelle und des Gewebes auf ein höheres Kraftniveau einstellen, ohne durch Ruptur oder Fraktur Schaden zu nehmen. Neben der physikalischen Interaktion durch die Kräfte des Muskels werden auch über Sekretionsprodukte von Muskel und Knochen Informationen ausgetauscht. Die Sekretionsprodukte initiieren und regulieren mit großen Überlappungen in ihrer Funktion die interaktive Adaptation und Regeneration in beiden Geweben. Neben der tonischen Produktion von Proteinen mit einer sekretorischen Sequenz können beide Gewebe auch auf mechanische Reize hin Vesikel abgeben, die als Fracht präsynthetisierte Rezeptoren, Wachstums- und Differenzierungsfaktoren und orchestrierende miRNAs transportieren können. Da weder Knochen noch Muskel echte endokrine Vesikel bilden können, werden Exosomen in die Zirkulation abgegeben. Ein auslösender Reiz dafür ist ein Kalzium-Einstrom als Folge von mechanischer Stimulation/Trainingsaktivität. Mit zunehmendem Wissen ergibt sich hier ein Bild der unerwartet intensiven Auswirkung mechanischer Kräfte auf die Zellbiologie und Biochemie von Geweben. Wir beginnen gerade, diese Auswirkungen in der Physiologie zu verstehen, während wir im Verständnis der Störungen einer gesunden Adaptation, z. B. im Sinne von Überlastung oder Trainingsresistenz, besonders bei chronischen Erkrankungen wie Osteoporose und Arthrose noch sehr am Anfang stehen.

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MicroRNA-dependent regulation of biomechanical genes establishes tissue stiffness homeostasis

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