Metformin prevents aging of muscle cells

Abstract

Специфическими характеристиками ожирения и резистентности скелетных мышц к инсулину явля-ются высокие концентрации в них липидов и цера-мидов, роль которых активно изучается в регуляции клеточного старения, однако остается не до конца ясной.Известно, что масса скелетных мышц значительно снижается при ожирении, что сопровождается на-коплением в них липидов. В то время как именно скелетная мышечная масса является основой для под-держания метаболического гомеостаза, накопление в ней липидов, наряду с развитием дефектов в клю-чевых регуляторных путях окисления жирных кис-лот, способствует развитию нечувствительности к инсулину и снижению толерантности к глюкозе. Последствием неполного окисления липидов явля-ется формирование липидных побочных продуктов, таких как церамиды, которые накапливаются в ин-сулинорезистентных мышцах. Церамиды образуются в скелетных мышцах либо из сфингомиелина, либо синтезируется de novo из пальмитата.После того как церамиды синтезируются, они пре-пятствуют эффектам инсулина, снижая потребление глюкозы тканями через транспортер GLUT4, что сни-жает возможности клеточной адаптации и выживания клеток. Кроме того, церамиды могут непосредственно активировать ряд протеинкиназ, ингибируя кле-точный цикл. В ряде исследований было показано, что церамиды способны индуцировать клеточное старение в эндотелиальных клетках, фибробластах, что было ассоциировано с увеличением экспрес-сии -галактозидазы, белка-ингибитора клеточного цикла, уменьшающего пролиферативную способ-ность.Целью исследования Jadhav K.S. и соавт. было изучение влияния церамидов на старение инсули-норезистентных мышечных культур клеток и роли метформина в его предотвращении.В данной работе использовались культуры миобла-стов, которые подвергались обработке только цера-мидом или церамидом в сочетании с предварительной обработкой метформином, которые затем были иссле-дованы на чувствительность к инсулину, активность процессов клеточной пролиферации, маркеры кле-точного старения и экспрессию белков регуляторов клеточного цикла. Клеточное старение определялось при специфическом окрашивании на маркер старе-ния --галактозидазу.Обработка пролиферирующих миобластов цера-мидом индуцирует клеточное старение и арест кле-точного цикла, что связано с усилением активности ингибирующих белков клеточного цикла.В проведенной работе миобласты, обработанные церамидом, демонстрировали большее окрашивание на -галактозидазу, уменьшение включений бром-дезоксиуридина и общего количества клеток, повы-шенное содержание клеток в G2 фазе по сравнению с контрольными культурами. Кроме того, обработка церамидом увеличивала экспрессию в клетках мышеч-ных культур белков р53 и р21, что также наблюдается в клетках скелетных мышц с возрастом. В то же время, миобласты, обработанные неактивной формой цера-мида, не показали никаких изменений в экспрессии этих белков.В группе культуры миобластов, которые предвари-тельно до обработки церамидом были обработаны мет-формином, процент положительного окрашивания на -галаткозидазу был значительно меньше по сравне-нию с культурой ми...