Metformin as a prevention and treatment for preeclampsia: effects on soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin secretion and endothelial dysfunction

Brownfoot, Fiona; Hastie, Roxanne; Hannan, Natalie J.; Cannon, Ping; Tuohey, Laura; Parry, Laura J.; Senadheera, Sevvandi; Illanes, Sebastián E.; Kaitu’u-Lino, Tu’uhevaha J; Tong, Stephen

doi:10.1016/j.ajog.2015.12.019

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“…VEGF (Vascular endothelial growth factor)11, sildenafil10, statins 12, metformin13 and Kraussianone-214. Most of the agents reduce the available or secreted sFLT-1, however not all has assessed the effect on the PlGF.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Placental Growth Factor Reduces Blood Pressure in a Uteroplacental Ischemia Model of Preeclampsia in Nonhuman Primates

et al. 2016

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An imbalance in the angiogenesis axis during pregnancy manifests as clinical preeclampsia due to endothelial dysfunction. Circulating sFLT-1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) increases and PlGF (placental growth factor) reduces prior to and during disease. We investigated the clinical and biochemical effects of replenishing the reduced circulating PlGF with recombinant human PlGF (rhPlGF) and thus restoring the angiogenic balance. Hypertensive proteinuria was induced in a non-human primate (Papio hamadryas) by uterine artery ligation at 136 days gestation (of an 182 day pregnancy). Two weeks after uteroplacental ischemia (UPI), rhPlGF (rhPlGF, n=3) or normal saline (control, n=4) was administered by subcutaneous injection (100μg/kg/day) for 5 days. Blood pressure (BP) was monitored by intra-arterial radiotelemetry, sFLT-1 and PlGF by ELISA. UPI resulted in experimental preeclampsia evidenced by increased BP, proteinuria and endotheliosis on renal biopsy and elevated sFLT-1. PlGF significantly reduced after UPI. rhPlGF reduced SBP in the treated group (-5.2mmHg+0.8mmHg;from 132.6+6.6mmHg to 124.1+7.6mmHg) compared to an increase in SBP in controls (6.5mmHg+3mmHg; from 131.3+1.5mmHg to 138.6+1.5mmHg). Proteinuria reduced in the treated group (-72.7±55.7mg/mmol) but increased in the control group. Circulating sFLT-1 was not affected by the administration of PlGF, however a reduction in placental sFLT-1 mRNA expression was demonstrated. There was no significant difference in the weights or lengths of the neonates in the rhPlGF or control group, however, this study was not designed to assess fetal safety or outcomes. Increasing circulating PlGF by the administration of rhPlGF improves clinical parameters in a primate animal model of experimental preeclampsia.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Placental Growth Factor Reduces Blood Pressure in a Uteroplacental Ischemia Model of Preeclampsia in Nonhuman Primates

et al. 2016

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“…[82] and recent reports indicate the safety and efficacy of esomeprazole in decreasing sFLT-I/PIGF ratio. The mitochondrial complex I inhibitor, metformina and the cholesterol-lowering agent, pravastatin, down-regulate sFLT-I/PIGF ratio, [83][84] but may not be recommended until more trials due to the uncertain effects of mTOR inhibitors on pregnancy outcomes, especially in first trimester. [85][86] [87] This may be more important in Africa where lack of nutrients stir up pathogenesis of placental malaria which negatively impacts fetal growth by further downregulating mTOR signalling pathways which link growth factors, insulin, IGF-I and VEGF in nutrient supply to fetus.…”

mentioning

confidence: 99%

Adjunctive Use of Esomeprazole in the Treatment of Pre-Eclampsia: A Case Report and Literature Review

Oriaifo¹

2017

WJPPS

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Faced with the absence of suitable assays and/or kits for predictive biomarkers, medical practitioners in poor resource settings may be emasculated by the unrelenting upwards prevalence of and uncertain forecast associated with the pre-eclampsia/eclampsia and fetal growth restriction disease spectrum. Low-birth weight and pre-eclampsia due to placental malaria, multiple pregnancy and malnutrition may be reactive oxygen species -and anti-angiogenic factors -dependent.Adjunctive esomeprazole promises to be a treatment regimen that may lead to cure for it has been found to attenuate the known pathophysiologic mechanisms responsible for pre-eclampsia and IUGR which may be imbalance between pro-angiogenic and anti-angiogenic factors. The proton pump inhibitor, esomeprazole, decreases the excessive secretion of the anti-angiogenic factors soluble fmslike tyrosine kinase-I (sFlt-I) and soluble endoglin from the placenta responsible for the hypertension, endothelial dysfunction, multiorgan injury and foetal growth restriction in preeclampsia. sFlt-I binds the pro-angiogenic placenta growth factor (PIGF) and vascular endothelial growth factor (VEGF), the circulating free forms of which are low in preeclampsia. Case report is of a 32-year old Nigerian housewife who showed significant reduction in blood pressure, proteinuria and pedal oedema with esomeprazole add-on to a regimen of methyl-dopa for severe preeclampsia. The combination significantly (P < 0.05) This report corroborates the accumulating pre-clinical data on the safety and efficacy of esomeprazole in the treatment of preeclampsia, a precursor of eclampsia.

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“…Néanmoins, certaines molé-cules sont en cours d'évaluation comme l'alpha-1-microglobuline, un chélateur naturel du fer [43] qui pourrait être administré aux femmes à risque. Parmi les autres molécules utilisables qui pourraient réduire la quantité de sFLT1 et de sENG, mentionnons la metformine [44]. Une autre piste pourrait être fournie par l'administration de nanoparticules ciblant le trophoblaste [45], qui pourrait véhiculer des siARN (en anglais, small interfering RNA) mimant l'action des miARN naturels.…”

Section: Nouvelles Drogues Nouveaux Modes D'applicationunclassified

Nouveaux regards sur la prééclampsie

2017

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> La prééclampsie est une maladie majeure, fréquente et potentiellement sévère de la grossesse, caractérisée par une hypertension gravidique et une protéinurie. Dans cette revue, nous rapportons les progrès récents réalisés dans la compréhension de la pathologie et évoquons ses impacts à long terme sur la santé vasculaire maternelle. Nous décrivons ensuite les bases génétiques, épigénétiques et immunologiques de la prééclampsie. Nous détaillons en particulier les liens entre pathologie et stress oxydatif au niveau des cellules placentaires (trophoblastes) et endothéliales. Nous mentionnons les modèles d'étude cellulaires et animaux couramment utilisés pour décrypter les voies physiopathologiques modifiées dans une grossesse prééclamptique par rapport à une grossesse normale. Enfin, nous évoquons les possibilités thérapeutiques existantes et à venir pour améliorer le suivi des grossesses, la santé des patientes et celles des enfants nés de grossesses prééclamptiques. < La prééclampsie (PE), longtemps considérée comme une maladie mystérieuse à l'étiologie inconnue, naguère dénommée toxémie gravidique, se caractérise par une hypertension artérielle et une protéinurie se déclenchant au plus tôt à la mi-gestation [1] (➜). La maladie induit des répercussions cliniques parfois gravissimes, incluant le syndrome HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet), pouvant se compliquer d'une coagulation intravasculaire disséminée, ou par l'éclampsie, une crise convulsive géné-ralisée décrite dès l'antiquité, avec un premier cas peut-être identifié il y a 28 000 ans [2]. Au cours des 15 dernières années, des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension de l'étiologie de la PE. La pathologie est considérée comporter deux phases : l'une asymptomatique et très précoce, en relation avec une placentation défectueuse ; l'autre caractérisée par l'apparition des symptômes chez la mère.De la dysfonction placentaire à l'attaque du système vasculaire maternel : des conséquences maternelles et foetales parfois dramatiques La première phase de la PE se caractérise par un défaut d'invasion des trophoblastes qui colonisent les tissus utérins maternels, induisant des anomalies histologiques locales. La deuxième phase correspond au syndrome maternel affectant l'endothélium, probablement par la libération, par le placenta, de molécules anti-angiogéniques dans la circulation maternelle comme sFLT1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) et sENG (soluble endoglin) (Figure 1). sFLT1 (ou sVEGFR1), la forme soluble du récepteur du VEGF (vascular endothelial growth factor) générée par épissage alternatif, inhibe la formation des tubes endothéliaux et bloque les effets vasodilatateurs de ses ligands (VEGF et de PlGF). Similairement, la sENG (l'endogline soluble) joue un rôle anti-angiogénique en inhibant la cascade du TGF (transforming growth factor b), cruciale pour l'angiogenèse. La prééclampsieUne obsession angoissée des services de gynéco-obstétrique dans les pays industrialisés Une jeune mère consulte pour une grossesse « ...

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Metformin as a prevention and treatment for preeclampsia: effects on soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin secretion and endothelial dysfunction

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Placental Growth Factor Reduces Blood Pressure in a Uteroplacental Ischemia Model of Preeclampsia in Nonhuman Primates

Placental Growth Factor Reduces Blood Pressure in a Uteroplacental Ischemia Model of Preeclampsia in Nonhuman Primates

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Nouveaux regards sur la prééclampsie

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