Metabolic breakdown of non-small cell lung cancers by mitochondrial HSPD1 targeting

Abstract

The identification of novel targets is of paramount importance to develop more effective drugs and improve the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), the leading cause of cancer-related deaths worldwide. Since cells alter their metabolic rewiring during tumorigenesis and along cancer progression, targeting key metabolic players and metabolism-associated proteins represents a valuable approach with a high therapeutic potential. Metabolic fitness relies on the functionality of heat shock proteins (HSPs), molecular chaperones that facilitate the correct folding of metabolism enzymes and their assembly in macromolecular structures. Here, we show HSPD1 (HSP60) as a survival gene ubiquitously expressed in NSCLC and associated with poor patients' prognosis. HSPD1 knockdown or its chemical disruption by the small molecule KHS101 induces a drastic breakdown of oxidative phosphorylation, and suppresses cell proliferation both in vitro and in vivo. By combining drug profiling with transcriptomics and through a whole-genome CRISPR/Cas9 screen, we demonstrate that HSPD1-targeted anti-cancer effects are dependent on OXPHOS and validated molecular determinants of KHS101 sensitivity, in particular, the creatine-transporter SLC6A8 and the subunit of the cytochrome c oxidase complex COX5B. These results highlight mitochondrial metabolism as an attractive target and HSPD1 as a potential theranostic marker for developing therapies to combat NCSLC.

Experimental assessment of the impact of high acoustic power ultrasound diagnostics on animal eyes

“…Однако в литературе отсутствуют сведения о влиянии ультразвука на их синтез в биологических тканях и средах. Высокие уровни белков теплового шока наблюдаются после воздействия различных стрессирующих факторов -при инфекциях, воспалительных процессах, внешних воздействиях токсинов, ультрафиолетовом облучении, гипертермии [11][12][13]. При воздействии любого стрессорного фактора возрастает активность белков теплового шока в клетке, подвергнутой стрессу, они интенсивно связываются с денатурирующими белками и поддерживают поврежденные белки в состоянии, способном к последующему восстановлению.…”

“…При воздействии любого стрессорного фактора возрастает активность белков теплового шока в клетке, подвергнутой стрессу, они интенсивно связываются с денатурирующими белками и поддерживают поврежденные белки в состоянии, способном к последующему восстановлению. Изменение уровня HSP60 и HSP27 ведет к снижению окислительного фосфорилирования и подавляет клеточную пролиферацию [12,14]. Поэтому необходимость исследования белков теплового шока в структурах глаза и сыворотке крови при воздействии ультразвукового облучения является обоснованной.…”