Memantine in patients with Alzheimer's disease receiving donepezil: new analyses of efficacy and safety for combination therapy

Abstract

IntroductionMemantine and cholinesterase inhibitors potentially offer additional benefits in Alzheimer's disease (AD) when used together. This study assessed the efficacy and safety of combination treatment with memantine added to stable donepezil in patients with moderate to severe AD, and in a subset with moderate AD.MethodsPost hoc meta-analyses of data combined from two 24-week, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of memantine 20 mg/day versus placebo, added to a stable cholinesterase inhibitor, were conducted. Data were included for all patients receiving donepezil 10 mg/day with Mini-Mental State Examination (MMSE) scores < 20 (n = 510). Efficacy was assessed using measures of cognition, function, and global status. Furthermore, marked clinical worsening, defined as concurrent deterioration from baseline in the three main efficacy domains, and safety, measured by treatment-emergent adverse events, were assessed. Analyses were performed for patients with moderate to severe AD (MMSE 5-19; MOD-SEV subgroup), and also for patients with moderate AD (MMSE 10-19; MOD subgroup; n = 367).ResultsAt week 24, in the MOD-SEV subgroup, patients receiving memantine added to donepezil significantly outperformed those receiving placebo added to donepezil in measures of cognition (P < 0.0001), function (P = 0.02), and global status (P = 0.010), with standardised mean differences (SMDs) of 0.36, 0.21, and 0.23, respectively (all last observation carried forward). Similarly, in the MOD subgroup, significant benefits were observed for cognition (P = 0.008), function (P = 0.04) and global status (P = 0.008), with SMDs of 0.28, 0.21, and 0.28, respectively. Significantly fewer patients receiving memantine added to donepezil showed marked clinical worsening than those receiving placebo added to donepezil, in both subgroups (MOD-SEV: 8.7% versus 20.4%, P = 0.0002; MOD: 5.9% versus 15.0%, P = 0.006). The incidence of adverse events was similar between treatment groups.ConclusionsThese results support and extend previous evidence that combination treatment with memantine added to stable donepezil in patients with moderate AD, and in those with moderate to severe AD, is associated with significant benefits in reducing 24-week decline in cognition, function and global status. Combination treatment produces substantially reduced rates of marked clinical worsening, has good safety and tolerability, and generates effect sizes that are both statistically significant and clinically meaningful.

Alzheimer’s Disease: New Diagnostic Criteria and Therapeutic Aspects Depending on the Stage of the Disease

“…В насто-ящее время в России для лечения БА применяются три препарата ИАХЭ: галантамин (обратимый ингибитор аце-тилхолинэстеразы и агонист никотиновых рецепторов), ривастигмин (ингибитор ацетил-и бутирил-холинэстера-зы), донепезил (обратимый ингибитор ацетилхолинэсте-разы). Терапевтический эффект ИАХЭ является дозозави-симым и в наибольшей степени проявляется при приме-нении максимальных доз препаратов этой группы [1,10,15,17]. На фоне приема ИАХЭ отмечается уменьшение выраженности когнитивных расстройств, в частности нарушений памяти, дисрегуляторных расстройств.…”

“…Осо-бенно хорошо эта группа препаратов зарекомендовала себя при наличии у пациентов психотических нарушений. Во многих исследованиях была показана эффективность ИАХЭ при легкой и умеренной степени выраженности деменции [4,5,10,15]. При тяжелой деменции доказана эффективность ИАХЭ только в отношении донепезила, который рекомендован для применения на всех стадиях деменции [24].…”

“…Показано, что повышение активности глутаматергической системы ведет к наруше-нию распознавания значимого импульса на фоне возрас-тания «уровня фонового шума», который вызывается акти-визацией постсинаптических рецепторов посторонней экзо генной стимуляцией. В результате развиваются нару-шения внимания, повышенная отвлекаемость и ухудшение запоминания [10,13]. Способность мемантина предупреж-дать гибель клеток была продемонстрирована на экспери-ментальных моделях БА.…”

“…Было показано, что мемантин способен защищать холинергические нейроны и их окон-чания от повреждения, связанного не только с эксайтотокси-ческим эффектом, но и с токсическим действием β-ами-лоида, кроме того, мемантин уменьшает аномальное гипер-Всем критериям базисной терапии соответствует селективный блокатор NMDA-глутаматных рецепторов мемантин (Акатинол мемантин), внедрение которого в клиническую практику значительно расширило возможности терапии когнитивных нарушений фосфорилирование τ-протеина и образование нейрофи-бриллярных клубочков, являющихся основным патоморфо-логическим маркером дегенеративного процесса при БА. У пациентов с БА на фоне лечения мемантином отмечалось снижение уровня фосфорилированного τ-протеина в цере-броспинальной жидкости [10,13,24]. Schmidt et al показа-ли, что на фоне приема мемантина замедляется развитие атрофии гиппокампа [35].…”

“…Это контрастирует с резуль-татами оценки ИАХЭ донепезила, также применявшегося у больных с умеренной и тяжелой БА. Донепезилу была свойственна более высокая частота побочных эффектов по сравнению с плацебо (особенно связанных с дисфунк-цией желудочно-кишечного тракта), и соответственно пре-парат чаще отменялся по данной причине [10,15]. Трехлетняя открытая фаза двух клинических испытаний мемантина у пациентов с умеренной и тяжелой деменци-ей при БА показала, что на фоне длительной терапии мемантином происходит практически двукратное замед-ление нарастания когнитивных нарушений [37,38].…”