Melatonin Decreases Pulmonary Vascular Remodeling and Oxygen Sensitivity in Pulmonary Hypertensive Newborn Lambs

Abstract

Background: Chronic hypoxia and oxidative stress during gestation lead to pulmonary hypertension of the neonate (PHN), a condition characterized by abnormal pulmonary arterial reactivity and remodeling. Melatonin has strong antioxidant properties and improves pulmonary vascular function. Here, we aimed to study the effects of melatonin on the function and structure of pulmonary arteries from PHN lambs.Methods: Twelve lambs (Ovis aries) gestated and born at highlands (3,600 m) were instrumented with systemic and pulmonary catheters. Six of them were assigned to the control group (CN, oral vehicle) and 6 were treated with melatonin (MN, 1 mg.kg−1.d−1) during 10 days. At the end of treatment, we performed a graded oxygenation protocol to assess cardiopulmonary responses to inspired oxygen variations. Further, we obtained lung and pulmonary trunk samples for histology, molecular biology, and immunohistochemistry determinations.Results: Melatonin reduced the in vivo pulmonary pressor response to oxygenation changes. In addition, melatonin decreased cellular density of the media and diminished the proliferation marker KI67 in resistance vessels and pulmonary trunk (p < 0.05). This was associated with a decreased in the remodeling markers α-actin (CN 1.28 ± 0.18 vs. MN 0.77 ± 0.04, p < 0.05) and smoothelin-B (CN 2.13 ± 0.31 vs. MN 0.88 ± 0.27, p < 0.05). Further, melatonin increased vascular density by 134% and vascular luminal surface by 173% (p < 0.05). Finally, melatonin decreased nitrotyrosine, an oxidative stress marker, in small pulmonary vessels (CN 5.12 ± 0.84 vs. MN 1.14 ± 0.34, p < 0.05).Conclusion: Postnatal administration of melatonin blunts the cardiopulmonary response to hypoxia, reduces the pathological vascular remodeling, and increases angiogenesis in pulmonary hypertensive neonatal lambs.These effects improve the pulmonary vascular structure and function in the neonatal period under chronic hypoxia.

Accuracy and reliability of qualitative echocardiography assessment of right ventricular size and function in neonates

“…Normative data for novel quantitative techniques are currently being established and verified although thresholds for intervention remain unclear. Echocardiography may also play a role in the objective assessment of new or potential therapeutic modalities for PH including sildenafil, hydrocortisone, melatonin, and citrulline . Further neonatal studies should evaluate if utilizing objective echocardiography techniques of RV function in the setting of PH improves short and long‐term neonatal medical and neurodevelopmental outcomes.…”

El tratamiento postnatal con melatonina modula la expresión de agentes prostanoides en pulmón de neonatos de oveja con hipertensión pulmonar

“…Para este estudio se utilizaron 10 corderos (Ovis aries) recién nacidos con hipertensión pulmonar, modelo caracterizado en estudios previos 7,15,16,22,23 . Las ovejas madres de estos corderos concibieron y gestaron en hipoxia hipobárica en el Centro Internacional de Estudios Andinos de la Universidad de Chile (INCAS, Putre a 3.600 msnm).…”

“…La extracción de proteína a partir de pulmón se realizó mediante homogenización mecánica en buffer RIPA como se describe en trabajos de Torres F et al y Astorga CA et al 15,16 . Los lisados de proteína (1-40 μg según proteína) fueron separados por electroforesis en geles de poliacrilamida SDS-PAGE (4% de gel concentrador y 10% de gel de corrida al 10%).…”

“…Sin embargo, ensayos clínicos revelan que cerca de 40% de los pacientes no responden o responden parcialmente a esta terapia 1,2 , por ello, nuevos tratamientos son necesarios para combatir esta condición. Por esta razón, en nuestra búsqueda de nuevos tratamientos para HAPN, hemos postulado a melatonina, que tiene propiedades vasodilatadoras, antioxidantes y antiremodelante en la circulación pulmonar neonatal 15,16 . Estudios muestran diversos efectos de melatonina a nivel vascular, como mejorar la capacidad vasodilatadora y función endotelial pulmonar 15 , ser agente antirremodelante previniendo la excesiva proliferación de la túnica media 16,17 y antioxidante, pudiendo neutralizar directamente a las ERO (scavenger) 18 .…”

“…Por esta razón, en nuestra búsqueda de nuevos tratamientos para HAPN, hemos postulado a melatonina, que tiene propiedades vasodilatadoras, antioxidantes y antiremodelante en la circulación pulmonar neonatal 15,16 . Estudios muestran diversos efectos de melatonina a nivel vascular, como mejorar la capacidad vasodilatadora y función endotelial pulmonar 15 , ser agente antirremodelante previniendo la excesiva proliferación de la túnica media 16,17 y antioxidante, pudiendo neutralizar directamente a las ERO (scavenger) 18 . Además, se ha demostrado que melatonina induce la expresión del transcrito y/o proteínas de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa y la catalasa 15 , y también modula negativamente los mecanismos prooxidantes como la eNOS desacoplada y las lipooxigenasas 18 .…”