Medical nutrition therapy in patients with HIBCH and ECHS1 defects: Clinical and biochemical response to low valine diet

Abdenur, José E.; Sowa, Mary; Simon, Mariella; Steenari, Maija; Skaar, Janette; Eftekharian, Shaya S.; Chang, Richard Y.; Ferdinandusse, Sacha; Pitt, James

doi:10.1016/j.ymgmr.2020.100617

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“…The effect of diet therapy has been reported in several patients with ECHS1 deficiency [8] , [17] , [18] , [19] . In the cases of brothers, case 4 initiated restriction therapy at the age of 14 months and stayed healthier than the younger brother, who started the diet therapy at the age of four years ( Table 1 ) [14] .…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency

Kuwajima

Kojima

Osaka

et al. 2021

Molecular Genetics and Metabolism Reports

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Short-chain enoyl-CoA hydratase (ECHS1) is involved in amino acid and fatty acid catabolism in mitochondria and its deficiency causes Leigh syndrome or exercise-induced dystonia. More than 60 patients with this condition have been reported till date. The accumulation of intermediate metabolites of valine is assumed to be responsible for the cytotoxicity. Since protein restriction, including valine reportedly improves neurological symptoms, it is essential to consider the possible incidence of and diagnose ECHS1 syndrome in the earlier stages. This study reported the liquid chromatography with tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) urine and plasma metabolite analysis in six cases, including four new cases with ECHS1 deficiency. The values of urine cysteine/cysteamine conjugates from valine metabolites, S-(2-carboxypropyl) cysteine/cysteamine from methacrylyl-CoA, and S-(2-carboxyethyl) cysteine/cysteamine from acryloyl-CoA were separated between six patients and six normal controls. The LC-MS/MS analysis revealed that these metabolites can be used for the early diagnosis and evaluation of diet therapy.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency

Kuwajima

Kojima

Osaka

et al. 2021

Molecular Genetics and Metabolism Reports

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“…Valin ist wie Phenylalanin eine essenzielle Aminosäure und kann somit auch über die Zusammensetzung der Nahrung reguliert werden. Rezente Arbeiten zeigen eine signifikante Verbesserung der Labor- und klinischen Parametern; allerdings hatten alle Patienten bereits vor Therapiebeginn über Monate und Jahre neurologische Defizite ausgebildet [ 1 , 11 ]. Im nächsten Schritt müsste also gezeigt werden, welche Entwicklung bei Patienten mit ECHS1- bzw.…”

Section: Beispiele Für Erfolgreiche Therapien Bei Genetischen Krankheitenunclassified

Molekulare Medizin: Pathobiochemie als Schlüssel zur personalisierten Therapie vererbter Krankheiten

Mayr

Feichtinger

Achleitner

et al. 2021

Monatsschr Kinderheilkd

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ZusammenfassungGenetische Defekte werden vielfach noch als Schicksal empfunden, mit dem man sich Zeit seines Lebens abfinden muss. Es stimmt, dass vererbte Anlagen in vielen Fällen zu schweren Krankheiten führen, allerdings stimmt es auch, dass der Anteil von genetischen Defekten, bei denen eine Therapieoption besteht, stetig wächst und sich der Ausbruch von Krankheitssymptomen bei einigen davon bestenfalls gänzlich verhindern lässt. Die Kenntnis des genauen molekularen Krankheitsmechanismus liefert oft die Grundlage für einen Therapieansatz. Zum Auffinden des genetischen Defekts haben die Möglichkeiten der genomweiten Sequenzierung und ihr mittlerweile breiter Einsatz in der Diagnostik entscheidend beigetragen. Nach dem Nachweis einer genetischen Veränderung braucht es aber noch die Untersuchung der pathobiochemischen Konsequenzen auf zellulärer und systemischer Ebene. Dabei handelt es sich oft um einen längeren Prozess, da der volle Umfang von Funktionsausfällen nicht immer auf Anhieb erkennbar ist. Bei metabolischen Defekten kann die Therapie ein Auffüllen von fehlenden Produkten oder eine Reduktion von giftigen Substraten sein. Oft lässt sich auch die Restfunktion von betroffenen „pathways“ verbessern. Neuerdings haben Therapien mit direkter Korrektur des betroffenen Gendefekts Einzug in die therapeutische Anwendung gefunden. Da die ersten Krankheitssymptome in vielen Fällen früh im Leben auftreten, trifft die Kinderheilkunde eine Vorreiterrolle in der Entwicklung von Therapieansätzen.

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“…A detailed clinical description of Family 1 that includes the response to a valine restricted diet has been recently reported (Abdenur et al, 2020). Briefly, Family 1 consists of 4 boys with non- (Table 1).…”

Section: Sceh Enzyme Activitymentioning

confidence: 99%

ECHS1 disease in two unrelated families of Samoan descent: Common variant ‐ rare disorder

Simon

Eftekharian

Ferdinandusse

et al. 2020

American J of Med Genetics Pt A

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Mutations in the short‐chain enoyl‐CoA hydratase (SCEH) gene, ECHS1, cause a rare autosomal recessive disorder of valine catabolism. Patients usually present with developmental delay, regression, dystonia, feeding difficulties, and abnormal MRI with bilateral basal ganglia involvement. We present clinical, biochemical, molecular, and functional data for four affected patients from two unrelated families of Samoan descent with identical novel compound heterozygous mutations. Family 1 has three affected boys while Family 2 has an affected daughter, all with clinical and MRI findings of Leigh syndrome and intermittent episodes of acidosis and ketosis. WES identified a single heterozygous variant in ECHS1 at position c.832G > A (p.Ala278Thr). However, western blot revealed significantly reduced ECHS1 protein for all affected family members. Decreased SCEH activity in fibroblasts and a mild increase in marker metabolites in urine further supported ECHS1 as the underlying gene defect. Additional investigations at the DNA (aCGH, WGS) and RNA (qPCR, RT‐PCR, RNA‐Seq, RNA‐Array) level identified a silent, common variant at position c.489G > A (p.Pro163=) as the second mutation. This substitution, present at high frequency in the Samoan population, is associated with decreased levels of normally spliced mRNA. To our understanding, this is the first report of a novel, hypomorphic allele c.489G > A (p.Pro163=), associated with SCEH deficiency.

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Medical nutrition therapy in patients with HIBCH and ECHS1 defects: Clinical and biochemical response to low valine diet

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Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency

Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency

Molekulare Medizin: Pathobiochemie als Schlüssel zur personalisierten Therapie vererbter Krankheiten

ECHS1 disease in two unrelated families of Samoan descent: Common variant ‐ rare disorder

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