Mechanobiology of limb musculoskeletal development

Arvind, Varun; Huang, Alice H.

doi:10.1111/nyas.13427

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“…Körperliches Training und damit mechanische Stimulation ist der Auslöser für Muskelhypertrophie als Adaptation an verstärkt einwirkende physikalische Kräfte. Über eine Signalkette, die Filamin-C, BAG3 und mTORC1 sowie HIPPO und YAP involviert, wird eine Aktivierung der Satellitenzellen, der Stammzellen der Muskulatur, bewirkt [4,58]. Mechanische Stimulation ist somit auch für den Muskel der adäquate Reiz, in eine anabole Phase einzutreten, hypertroph zu werden und damit vermehrt Kraft auf die Muskulatur übertragen zu können.…”

Section: Myogene Signalwege Und Ihre Interaktionunclassified

“…Die zellbiologischen und molekularbiologischen Vorgänge, die hinter diesen offensichtlichen Phänomenen stecken, wurden lange Zeit unterschätzt, obwohl der Einfluss von physikalischen Reizen bei praktisch allen Organismen bereits in der Entwicklung eine wichtige Rolle spielt. In den letzten 2-3 Jahrzehnten wurde allerdings die Molekularbiologie der Mechanobiologie vermehrt erforscht und aufgeklärt, sodass wir mehr wissen über die Physiologie, die Antworten auf mechanische Belastungen steuert, von der Zellmembran über das Zytoskelett bis hin zur Verformung des Zellkerns und der Änderung der Chromatin-Architektur [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10]. Diese Forschung hatte und hat auch sehr starken Einfluss auf die Sport-und Trainingswissenschaften und auf die Raumfahrtforschung [2,11].…”

Section: Introductionunclassified

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Interaktion zwischen Muskel und Knochen – ein Wechselspiel zwischen Physik und Biologie

et al. 2020

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ZusammenfassungDie balancierte und reziproke adaptive Interaktion zwischen Muskel und Knochen ist essenziell für die Fortbewegung von Organismen und die Erhaltung ihrer stabilen Form unter Vermeidung von Frakturen und Verletzungen. Muskeln erzeugen durch Kontraktion physikalische Kräfte, die auf die Muskulatur selbst und auf das stabilisierende Skelett wirken. Das Kraftniveau wird von der Gravitation und der Masse des eigenen Organismus bestimmt. Steigerung der Kräfte und Wiederholung der Reize haben anabole Wirkung, Immobilisation und Simulation von Mikro-Gravitation führen zum Verlust von Muskel und Knochen. Die Einwirkung physikalischer Kräfte auf Zellen wird in biochemische Signale umgesetzt und generiert biologische Effekte. Die molekularen Mechanismen des Mechanosensing und der Mechanotransduktion sind in den letzten 2–3 Dekaden sehr intensiv erforscht worden. Dehnung, Kompression und Flüssigkeitsströmung verursachen über Verbindungen durch Adhäsionsmoleküle an die Extrazellulärmatrix und zwischen den Zellen sowie über das Primäre Zilium eine „Second-messenger“-Aktivierung wie Kalzium-Einstrom, cAMP- und cGMP-Produktion und Aktivierung von Rezeptoren und Kinasen. Im Gefolge werden Transkriptionsfaktoren nukleotrop, die dann an DNA-responsive Steuerelemente binden und Transkription modulieren. Die Änderungen des Proteoms der Zelle führen zur vermehrten Bildung von Strukturproteinen zur Verstärkung des Zytoskeletts und der Zell-Zell-Adhäsion, sodass sich die Steifigkeit und die Rückstellkraft der Zelle und des Gewebes auf ein höheres Kraftniveau einstellen, ohne durch Ruptur oder Fraktur Schaden zu nehmen. Neben der physikalischen Interaktion durch die Kräfte des Muskels werden auch über Sekretionsprodukte von Muskel und Knochen Informationen ausgetauscht. Die Sekretionsprodukte initiieren und regulieren mit großen Überlappungen in ihrer Funktion die interaktive Adaptation und Regeneration in beiden Geweben. Neben der tonischen Produktion von Proteinen mit einer sekretorischen Sequenz können beide Gewebe auch auf mechanische Reize hin Vesikel abgeben, die als Fracht präsynthetisierte Rezeptoren, Wachstums- und Differenzierungsfaktoren und orchestrierende miRNAs transportieren können. Da weder Knochen noch Muskel echte endokrine Vesikel bilden können, werden Exosomen in die Zirkulation abgegeben. Ein auslösender Reiz dafür ist ein Kalzium-Einstrom als Folge von mechanischer Stimulation/Trainingsaktivität. Mit zunehmendem Wissen ergibt sich hier ein Bild der unerwartet intensiven Auswirkung mechanischer Kräfte auf die Zellbiologie und Biochemie von Geweben. Wir beginnen gerade, diese Auswirkungen in der Physiologie zu verstehen, während wir im Verständnis der Störungen einer gesunden Adaptation, z. B. im Sinne von Überlastung oder Trainingsresistenz, besonders bei chronischen Erkrankungen wie Osteoporose und Arthrose noch sehr am Anfang stehen.

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Section: Myogene Signalwege Und Ihre Interaktionunclassified

Section: Introductionunclassified

Interaktion zwischen Muskel und Knochen – ein Wechselspiel zwischen Physik und Biologie

et al. 2020

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“…Mechanical loading is critically important for healthy musculoskeletal development 1,2 and maintenance 3,4 . In adult murine models, unloading via hindlimb suspension, microgravity during spaceflight, and muscle paralysis causes changes in muscle architecture.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Forelimb unloading impairs glenohumeral muscle development in growing rats

Merritt

2020

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1Proper joint loading is essential for healthy musculoskeletal development. Many pediatric 2 neuromuscular disorders cause irreversible muscle impairments resulting from both physiological 3 changes and mechanical unloading of the joint. While previous studies have examined the effects 4 of hindlimb unloading on musculoskeletal development in the lower limb, none have examined 5 solely forelimb unloading. Thus, a large deficit in knowledge of the effect of upper limb unloading 6 exists and must be addressed in order to better understand how the glenohumeral joint adapts 7 during development. Two forelimb unloading models were developed to study the effects of 8 varying degrees of unloading on the glenohumeral joint in growing rats: forelimb suspension (n=6, 9 intervention 21 days post-natal) with complete unloading of both limbs via a novel suspension 10 system and forearm amputation (n=8, intervention 3-6 days post-natal) with decreased loading and 11 limb use in one limb after below-elbow amputation. After 8 weeks of unloading, changes in muscle 12 architecture and composition were examined in ten muscles surrounding the shoulder. Results 13 were compared to control rats from a previous study (n=8). Both methods of altered loading 14 significantly affected muscle mass, sarcomere length, and optimal muscle length compared to 15 control rats, with the biceps long head and triceps long head observing the most marked 16 differences. Forearm amputation also significantly affected muscle mass, sarcomere length, and 17 optimal muscle length in the affected limb relative to the contralateral limb. Muscle composition, 18 assessed by collagen content, remained unchanged in all groups. This study demonstrated that 19 forearm amputation, which was administered closer to birth, had greater effects on muscle than 20 forelimb suspension, which was administered a few weeks later than amputation. 21 22 23Mechanical loading is critically important for healthy musculoskeletal development 1,2 and 24 maintenance 3,4 . In adult murine models, unloading via hindlimb suspension, microgravity during 25 spaceflight, and muscle paralysis causes changes in muscle architecture. For example, unloading 26 in adult murine animals caused substantial reductions of 41-66% in skeletal muscle size, mass, and 27 strength 6,8,9 , as well as up to 13% longer sarcomere lengths 8 . However, muscle composition 28 measured by collagen content was unaffected by unloading in adult rodents 7,11 . In growing 29 animals, unloading is particularly impactful, causing irreversible musculoskeletal changes 5,12,56 , 30 including altered joint morphology 12 , which influences surrounding muscle, and decreased muscle 31 mass by over 3 to 5-fold 5,56 . However, the effects of unloading on other muscle architecture metrics 32 (e.g., sarcomere length, optimal muscle length) and muscle composition (e.g., collagen content) 33 have not previously been examined in growing animals. 34Unloading models have traditionally focused on the hindlimbs 15 , resulting i...

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“…During embryogenesis and early postnatal development, these activities are uncoupled to enable rapid bone matrix production and growth in response to high metabolic demand, a process termed bone modelling . The progress in understanding the transcriptional cascades that control skeletogenesis, the posttranscriptional events that drive bone modelling are not well understood …”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

“…2,3 The progress in understanding the transcriptional cascades that control skeletogenesis, the posttranscriptional events that drive bone modelling are not well understood. [4][5][6] GdX (also known as UBL4A in mammals or Get5 in yeast) is a housekeeping gene located on the X chromosome. The human GdX gene contains 4 exons and encodes a protein of 157 amino acids.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

GdX/UBL4A null mice exhibit mild kyphosis and scoliosis accompanied by dysregulation of osteoblastogenesis and chondrogenesis

et al. 2018

Cell Biochemistry & Function

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GdX, also named ubiquitin-like protein 4A, is a ubiquitin-domain protein characterized by a ubiquitin-like domain that regulates the movement of misfolded proteins from the endoplasmic reticulum membrane to proteasome. However, its function in skeletal biology remains unclear. Here, we report that GdX plays a crucial role in skeletal development as mice lacking GdX exhibit skeletal dysplasias, mild kyphosis, and scoliosis. During embryonic stage, GdX knockout mice display decreased bone mineral density and trabecular bone accompanied by delayed osteogenic formation. GdX knockout mice also have blended spine and small body size. At the molecular level, GdX knockout mice showed perturbed expression of osteogenesis-related genes and cartilage developmental genes, indicative of altered differentiation of mesenchymal cell lineage. Collectively, our results uncovered GdX as a novel regulator in bone development and a potential candidate gene for skeletal dysplasias.

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Mechanobiology of limb musculoskeletal development

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Interaktion zwischen Muskel und Knochen – ein Wechselspiel zwischen Physik und Biologie

Interaktion zwischen Muskel und Knochen – ein Wechselspiel zwischen Physik und Biologie

Forelimb unloading impairs glenohumeral muscle development in growing rats

GdX/UBL4A null mice exhibit mild kyphosis and scoliosis accompanied by dysregulation of osteoblastogenesis and chondrogenesis

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