Mechanisms of emphysema in α₁-antitrypsin deficiency: molecular and cellular insights

Abstract

The severe, early onset emphysema that occurs in patients with circulating deficiency of a 1 -antitrypsin (a 1 -AT) attests to the importance of this protease inhibitor in maintaining lung parenchymal integrity. It has led to the powerful concept of protease:antiprotease balance being crucial to alveolar homeostasis.Pathogenic mutations cause a 1 -AT to self-associate into polymer chains that accumulate intracellularly rather than proceeding along the secretory pathway. Polymerisation of a 1 -AT abolishes antiprotease activity and confers toxic gain-of-function effects. Since a 1 -AT is predominantly synthesised in the liver, where it does not play a major homeostatic role, the directly toxic effects of polymerisation are clearest here. However, data from molecular, cellular, animal and ex vivo studies indicate that intrapulmonary polymerisation of a 1 -AT and inflammatory positive feedback loops may augment the destructive effects of decreased antiprotease levels in the lung.This review integrates the findings from these different approaches and highlights how multiple pathways may converge to give the severe, panacinar emphysema phenotype seen in a 1 -AT deficiency.

Hallmarks of the ageing lung

“…Hereditary, as well as sporadic, alterations drive disturbed proteostasis in the pathogenesis of COPD. Hereditary mutations in α 1 -antitrypsin and α 1 -antichymotrypsin not only result in loss of protein function but misfolded proteins accumulate in the ER triggering the UPR and subsequent lung inflammation, thereby, driving chronic obstructive lung diseases [66,67]. Loss of proteostasis is also a hallmark for sporadic cases of COPD.…”

Le déficit en alpha-1-antitrypsine

“…Son nom provient de sa mobilité électro-phorétique, particulièrement lente par comparaison à la forme sauvage ou à la forme mutante S pour slowly (Tableau I). Une mutation ponctuelle (la substitution d'une lysine par un glutamate en position 342 [E342K]) conduit au repliement incorrect de la protéine mutée Z (Tableau I) [9]. Comme tous les autres mutants, le variant Z n'est plus sécrété par les hépatocytes, ce qui entraîne une diminution d'α1AT dans le sérum et donc, à terme, à un emphysème pulmonaire.…”

“…Polymère trophiles dans les alvéoles pulmonaires des patients [40] ; d'autre part, ils sont chémo-attractants in vitro pour les neutrophiles et favorisent leur adhésion et stimulent leur dégranulation [9]. Enfin, l'environnement peut jouer un rôle important dans le déficit en 1AT, en particulier dans la formation des polymères Z.…”

“…Par exemple, l'α1AT protège l'élastine (composant majeur de la matrice extracellulaire des alvéoles) d'une dégradation par les protéases (comme l'élastase). La production d'α1AT par le foie est donc cruciale pour maintenir l'équilibre entre protéases et antiprotéases [7,9,10]. Le déficit en α1AT est caractérisé par une diminution du taux sérique d'α1AT et donc de sa fonction d'inhibiteur de protéases.…”

Clinical and prognostic value of deficiency an alpha-1-antitrypsin at patients with chronic diseases of a liver

“…Он связывает такие протеазы, как эластазу, трипсин, хемотрипсин, тромбин, бактериальные протеазы. Самый важный физиологический эф-фект -ингибирование лейкоцитарной эластазы [8]. У взрослых с недостаточностью альфа-1-антитрипсина (А1А) часто развивается эмфизема легких, мелкоузловой цирроз печени.…”