MafB deficiency causes defective respiratory rhythmogenesis and fatal central apnea at birth

Abstract

The genetic basis for the development of brainstem neurons that generate respiratory rhythm is unknown. Here we show that mice deficient for the transcription factor MafB die from central apnea at birth and are defective for respiratory rhythmogenesis in vitro. MafB is expressed in a subpopulation of neurons in the preBötzinger complex (preBötC), a putative principal site of rhythmogenesis. Brainstems from Mafb(-/-) mice are insensitive to preBötC electrolytic lesion or stimulation and modulation of rhythmogenesis by hypoxia or peptidergic input. Furthermore, in Mafb(-/-) mice the preBötC, but not major neuromodulatory groups, presents severe anatomical defects with loss of cellularity. Our results show an essential role of MafB in central respiratory control, possibly involving the specification of rhythmogenic preBötC neurons.

Complexe de pré-Bötzinger et automatisme respiratoire

“…Des débats houleux ont opposé les partisans de l'hypothèse réseau à ceux de l'hypothèse pacemaker. Une solu-noyau ambigu (Figure 4) [1,2] et à étudier les propriétés électrophysiologiques des NRP [9][10][11][12][13]. À Marseille, l'approche de Suzue chez le nouveau-né a été adaptée au foetus afin d'étudier in vitro le déve-loppement prénatal du CPB de rat, ce qui a permis de montrer que le rythme élaboré in vitro par le GCResp aux stades embryonnaires précoces est très variable, mais se stabilise dès l'émergence des NRP [14].…”

“…Toutefois, le CPB élabore in vitro différents types de commandes nerveuses qui pourraient refléter l'eupnée, les soupirs et les gasps ( Figure 3B). De plus, l'invalidation du facteur de transcription MafB (musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog B) qui altère l'anatomie et le fonctionnement du CPB in vitro, abolit in vivo l'eupnée mais pas les gasps [2]. réseau diffus versus noyau La détermination de l'extension anatomique du CPB est délicate car fonction du marqueur utilisé.…”

“…Certains facteurs génétiques, exprimés par les neurones du PCB mais aussi par d'autres neurones, peuvent être vus comme des marqueurs du CPB, car leur inactivation altère sa mise en place, son anatomie, son fonctionnement in vitro, ainsi que la respiration et la survie postnatales [2][3][4]23].…”

“…Son invalidation perturbe, non seulement l'anatomie et le fonctionnement du CPB, mais aussi la respiration. Ainsi, in vitro, ni la stimulation électrique, ni la lésion électrolytique du CPB n'ont d'effet et le rythme du CPB est anormalement lent ; in vivo, les nouveau-nés ne produisent que des gasps inadaptés et leur survie ne dépasse pas 2 à 3 minutes [2].…”

“…< tion intermédiaire, conciliant les deux hypothèses, est que NRP et réseau sont des systèmes couplés : les NRP pilotent l'ensemble du réseau qui, en retour, peut réagir sur les NRP ( Figure 1C). Indéniablement, le CPB joue un rôle crucial dans l'automatisme respiratoire, et des manipulations génétiques qui altèrent sa maturation et son fonctionnement induisent des déficits respiratoires létaux à la naissance [2][3][4].…”