Luteolin sensitizes the anticancer effect of cisplatin via c-Jun NH2-terminal kinase–mediated p53 phosphorylation and stabilization

Abstract

Luteolin is an important flavonoid with a potential anticancer effect. In this study, we examined the molecular mechanisms involved in the sensitization effect of luteolin on cancer cell killing induced by cisplatin, an important cancer chemotherapeutic agent. First, we provided evidence that the sensitization effect of luteolin on cisplatin-induced apoptosis is p53 dependent, as such effect is only found in p53 wild-type cancer cells but not in p53 mutant cancer cells. Moreover, knockdown of p53 by small interfering RNA made p53 wild-type cancer cells resistant to luteolin and cisplatin. Second, we observed a significant increase of p53 protein level in luteolin-treated cancer cells without increase of p53 mRNA level, indicating the possible effect of luteolin on p53 posttranscriptional regulation. Third, we identified the critical role of c-Jun NH 2 -terminal kinase (JNK) in regulation of p53 protein stability: luteolin activates JNK, and JNK then stabilizes p53 via phosphorylation, leading to reduced ubiquitination and proteasomal degradation. Finally, by using an in vivo nude mice xenograft model, we confirmed that luteolin enhanced the cancer therapeutic activity of cisplatin via p53 stabilization and accumulation. In summary, data from this study reveal a novel molecular mechanism involved in the anticancer effect of luteolin and support its potential clinical application as a chemosensitizer in cancer therapy. [Mol Cancer Ther 2007;6(4):1338 -47]

Luteolin inhibits invasion of prostate cancer PC3 cells through E-cadherin

“…Luteolin was found to inhibit proliferation (12)(13)(14) and induce apoptosis of cancer cells (13,15). It may function to sensitize tumor necrosis factor α-and cisplatin-induced apoptosis of human tumor cells (16)(17)(18). However, whether luteolin can inhibit invasion of cancer cells remains unknown.…”

Reposicionamento de fármacos no câncer de boca: Identificação de possíveis agentes

“…Este fato foi corroborado por outros dois trabalhos investigando as ações da luteolin versus cisplatina no câncer de pâncreas (Johnson e Gonzalez De Mejia, 2013), fígado e colorretal (Shi et al, 2007) porém não confirmado em outro estudo com câncer colorretal (Chian, Li, et al, 2014). Embora não haja trabalhos publicados comparando as ações antitumorais da luteolin com a do AG1478, há investigações confrontando a luteolin com outros inibidores do EGFR utilizados para tratar outros tipos de câncer.…”

“…A adição de 5µM de cisplatina não aumentou a citotoxicidade dos fármacos hit (Gráfico 5 e Tabela 7). Estudos prévios confirmaram o sinergismo entre a cisplatina e a luteolin em câncer de fígado (Shi et al, 2007), colorretal (Shi et al, 2007;Chian, Li, et al, 2014), gástrico (Wu et al, 2008), pancreático (Johnson e Gonzalez De Mejia, 2013) e de pulmão (Chian, Thapa, et al, 2014;Hong et al, 2014). Estas investigações, de fato, demonstraram que a luteolin amplifica os efeitos da cisplatina, que é utilizada como referência.…”

“…Além disso, é um composto altamente potente contra alguns tipos de câncer (Tuorkey, 2015) e é capaz de reverter a resistência de alguns tipos de tumores (Tu et al, 2013). A luteolin participa da modulação da apoptose, regulação de ciclo celular, angiogênese e até da regulação epigenética, auxiliando a impedir a invasão e metástase de tumores do fígado (Shi et al, 2007), estômago (Wu et al, 2008), pulmão (Hong et al, 2014) e mama (Lee et al, 2012). Em relação ao câncer de boca, ainda há escassez de informações a respeito do mecanismo de ação deste fármaco (O'prey et al, 2003;Yang et al, 2008;Amin et al, 2010;Verschooten et al, 2012;Majumdar et al, 2014).…”

“…Luteolin parece mediar a estabilização e acúmulo do p53 através da ativação do JNK e outras moléculas (Shi et al, 2007), o que induz a apoptose e previne a proliferação de diversos tipos de células neoplásicas, incluindo de mama (Momtazi-Borojeni et al, 2013), estômago (Wu et al, 2008), pulmão (Amin et al, 2010) e de cabeça de pescoço (Amin et al, 2010). Inclusive, a ativação do JNK pela luteolin estabiliza o p53 por fosforilação, levando a uma redução da sua ubiquitinação e da sua degradação (Seelinger et al, 2008).…”