<p>Implementation of Pharmacogenetics to Individualize Treatment Regimens for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia</p>

Abstract

Despite major advances in the management and high cure rates of childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL), patients still suffer from many drug-induced toxicities, sometimes necessitating dose reduction, or halting of cytotoxic drugs with a secondary risk of disease relapse. In addition, investigators have noted significant inter-individual variability in drug toxicities and disease outcomes, hence the role of pharmacogenetics (PGx) in elucidating genetic polymorphisms in candidate genes for the optimization of disease management. In this review, we present the PGx data in association with main toxicities seen in children treated for ALL in addition to efficacy, with a focus on the most plausible germline PGx variants. We then follow with a summary of the highest evidence drug-gene annotations with suggestions to move forward in implementing preemptive PGx for the individualization of treatment regimens for children with ALL.

Technical Validation and Clinical Utility of an NGS Targeted Panel to Improve Molecular Characterization of Pediatric Acute Leukemia

“…Despite the difficulty to incorporate all the relevant molecular abnormalities described and remain updated, targeted panels are easy to integrate into clinical laboratories. In this regard, one of the main pitfalls of this panel is the absence of some important genes such as NUTD15 , MTHFR , and CEP72 , as they are related to drug metabolism and response in new therapeutic protocols in ALL ( Maamari et al, 2020 ). Moreover, some interesting rearrangements such as MNX1::ETV6, DUX4 -, ERG -rearrangements, and IGH rearrangements ( Inaba and Mullighan, 2020 ; Quessada et al, 2021 ) are missed.…”

A review of pharmacogenetic aspects of methotrexate and 6-mercaptopurine toxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment

“…Активность белков-транспортеров оказы-вает влияние на концентрации препаратов в плазме крови и тканях, тем самым определяя лекарственную токсичность [5,9,10]. Выявление наличия полиморфизмов генов, кодирующих белки-переносчики МТХ и ферменты его биотрансформации, позволяет прогнозировать риск МТХ-индуцированной токсичности со стороны кожи и слизистых, печени, почек, нервной системы [2,6].…”

“…МТХ проникает в клетки посредством транспортера, называемого восстановленным переносчиком фолиевой кислоты 1 (RFC-1) или членом 1 семейства 19 переносчиков растворенных веществ (SLC19A1) [2,9]. Нарушение функции этого транспортера является основным механизмом резистентности к терапии МТХ.…”

“…В случаях токсических эффектов со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной, нервной, мочевыделительной и других систем требуется назначение антидотов и препаратов, защищающих органы и системы организма от повреждающих эффектов цитостатиков. При неэффективности сопроводительной терапии и прогрессировании признаков органной недостаточности необходима редукция доз цитостатиков, что снижает общие результаты противоопухолевого лечения [2][3][4]. Но не только непосредственная, но и отдаленная, развивающаяся через годы после завершения терапии токсичность представляет собой важную терапевтическую проблему.…”

Оценка Токсичности Терапии Метотрексатом На Основе Фармакогенетического Тестирования При Остром Лимфобластном Лейкозе У Детей

“…Переносчик органических анионов растворённого вещества 1B1 (SLCO1B1) -транспортёр МТХ расположен в основном на гепатоцитах человека. Два однонуклеотидных полиморфизма (SNP, single nucleotide polymorphism) SLCO1B1, rs11045879 и rs4149081, были связаны с клиренсом МТХ и с тяжёлой гастроинтестинальной токсичностью во время проведения фазы консолидации [4]. Radtke с соавт.…”