Loss of neuropathy target esterase in mice links organophosphate exposure to hyperactivity

Winrow, Christopher J.; Hemming, Matthew L.; Allen, Duane M.; Quistad, Gary B.; Casida, John E.; Barlow, Carrolee

doi:10.1038/ng1131

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“…Sensitive species include human, pig, sheep, cat, dog, and chicken whereas mice and rats appear refractory to OPIDN (16). Deletion of the nte gene in mice leads to death of the embryo by mid-gestation (17,18) a phenotype that was attributed to failed placental development and impaired vasculogenesis (18). Tissue-specific deletion of NTE in murine brain provoked severe neuropathologic symptoms in the hippocampus, thalamus, and cerebellum and led to disruption of the endoplasmic reticulum, vacuolation of nerve cell bodies, and abnormal reticular aggregates suggesting a central role of this enzyme in phospholipid metabolism in the nervous system (19).…”

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Identification of an Insulin-regulated Lysophospholipase with Homology to Neuropathy Target Esterase

Kienesberger

Lass

Preiss-Landl

et al. 2008

Journal of Biological Chemistry

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Neuropathy target esterase (NTE) is a member of the family of patatin domain-containing proteins and exhibits phospholipase activity in brain and cultured cells. NTE was originally identified as target enzyme for organophosphorus compounds that cause a delayed paralyzing syndrome with degeneration of nerve axons. Here we show that the structurally related murine protein NTErelated esterase (NRE) is a potent lysophospholipase. The enzyme efficiently hydrolyzes sn-1 esters in lysophosphatidylcholine and lysophosphatidic acid. No lipase activity was observed when triacylglycerols, cholesteryl esters, retinyl esters, phosphatidylcholine, or monoacylglycerol were used as substrates. Although NTE is predominantly expressed in the nervous system, we found the highest NRE mRNA levels in testes, skeletal muscle, cardiac muscle, and adipose tissue. Induction of NRE mRNA concentrations in these tissues during fasting suggested a nutritional regulation of enzyme expression and, in accordance with this observation, insulin reduced NRE mRNA levels in a dose-dependent manner in 3T3-L1 adipocytes. A green fluorescent protein-NRE fusion protein colocalized to the endoplasmic reticulum and lipid droplets. Thus, NRE is a previously unrecognized ER-and lipid droplet-associated lysophospholipase. Regulation of enzyme expression by the nutritional status and insulin suggests a role of NRE in the catabolism of lipid precursors and/or mediators that affect energy metabolism in mammals.

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Identification of an Insulin-regulated Lysophospholipase with Homology to Neuropathy Target Esterase

Kienesberger

Lass

Preiss-Landl

et al. 2008

Journal of Biological Chemistry

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“…2). Mouse brain was selected because OP-induced delayed toxicity in mice correlates with NTE inhibition (14,16) and Nte-haploinsufficient (Nte ϩ/Ϫ ) mice are hyperactive and more sensitive to the delayed toxicant EOPF (22). As with NTE, the paraoxon-resistant and mipafox-sensitive LysoPLA activity was considered most important.…”

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confidence: 99%

Evidence that mouse brain neuropathy target esterase is a lysophospholipase

Quistad

Barlow²,

Winrow³

et al. 2003

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

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122

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Neuropathy target esterase (NTE) is inhibited by several organophosphorus (OP) pesticides, chemical warfare agents, lubricants, and plasticizers, leading to OP-induced delayed neuropathy in people (>30,000 cases of human paralysis) and hens (the best animal model for this demyelinating disease). The active site region of NTE as a recombinant protein preferentially hydrolyzes lysolecithin, suggesting that this enzyme may be a type of lysophospholipase (LysoPLA) with lysolecithin as its physiological substrate. This hypothesis is tested here in mouse brain by replacing the phenyl valerate substrate of the standard NTE assay with lysolecithin for an ''NTE-LysoPLA'' assay with four important findings. First, NTE-LysoPLA activity, as the NTE activity, is 41-45% lower in Nte-haploinsufficient transgenic mice than in their wild-type littermates. Second, the potency of six delayed neurotoxicants or toxicants as in vitro inhibitors varies from IC 50 0.02 to 13,000 nM and is essentially the same for NTE-LysoPLA and NTE (r 2 ‫؍‬ 0.98). Third, the same six delayed toxicants administered i.p. to mice at multiple doses inhibit brain NTE-LysoPLA and NTE to the same extent (r 2 ‫؍‬ 0.90). Finally, their in vivo inhibition of brain NTELysoPLA generally correlates with delayed toxicity. Therefore, OP-induced delayed toxicity in mice, and possibly the hyperactivity associated with NTE deficiency, may be due to NTE-LysoPLA inhibition, leading to localized accumulation of lysolecithin, a known demyelinating agent and receptor-mediated signal transducer. This mouse model has some features in common with OP-induced delayed neuropathy in hens and people but differs in the neuropathological signs and apparently the requirement for NTE aging.

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“…Notamment, le contenu en cardiolipines (phospholipides spécifiques des membranes mitochondriales des cellules du myocarde) s'avère très perturbé chez les souris knock-out pour l'iPLA 2 γ entraînant des défauts de fonctionnement de la chaîne respiratoire, ce qui indique son implication dans le remodelage des membranes phospholipidiques mitochondriales [21]. La neuropathy target esterase (NTE ou PNPLA6) est majoritairement exprimée dans le système nerveux central chez la souris [23] où elle est localisée dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi des cellules [24]. La NTE a initialement été identifiée comme l'enzyme cible inhibée par les pesticides de la famille des organophosphorés, fonction mise en évidence lors d'un empoisonnement par ces composés [23].…”

Section: Site Catalytique Sérine Aspartateunclassified

“…La neuropathy target esterase (NTE ou PNPLA6) est majoritairement exprimée dans le système nerveux central chez la souris [23] où elle est localisée dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi des cellules [24]. La NTE a initialement été identifiée comme l'enzyme cible inhibée par les pesticides de la famille des organophosphorés, fonction mise en évidence lors d'un empoisonnement par ces composés [23]. Ces composés entraînent des troubles neurologiques sévères chez les vertébrés, connus sous le nom de neuropathie retardée induite par les organophosphorés (organophosphate-induced delayed neurotoxicity, OPIDN).…”

Section: Site Catalytique Sérine Aspartateunclassified

“…Ils sont la conséquence d'une dégénérescence des axones longs de la moelle épinière et des nerfs périphériques. Chez la souris, si la délétion du gène est létale dès le stade embryonnaire [23], une invalidation ciblée du gène NTE dans les tissus neuronaux adultes entraîne des désordres neurologiques sévères associés à une déstructuration du réticulum endoplasmique, une vacuolisation des corps neuronaux et la présence d'agrégats réticulaires [25]. Chez l'homme, des mutations du gène dans les séquences codant le site catalytique entraînent une paraplégie spastique progressive et une fonte musculaire distale [26].…”

Section: Site Catalytique Sérine Aspartateunclassified

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Les protéines à domaine patatine

Baulande¹,

Langlois²

2010

Med Sci (Paris)

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Identification des enzymes à domaine patatineLes lipides ont des rôles essentiels et multiples dans les cellules, que ce soit dans le maintien des structures intracellulaires et le transport vésiculaire, la régulation de l'équilibre énergétique et la génération de seconds messagers participant à des mécanismes de signalisation cellulaire. Ces dernières années, la découverte de l'ATGL (adipose triglyceride lipase) et de l'adiponutrine, deux protéines adipocytaires, a permis d'identifier une nouvelle famille d'enzymes intervenant dans le méta-bolisme lipidique et ayant un domaine enzymatique commun appelé patatine ou PNPLA. La mise en évidence de ces nouvelles enzymes dotées d'activités lipase/ transacylase met en lumière de nouveaux mécanismes de la régulation du métabolisme lipidique d'importance fondamentale chez les organismes supérieurs.> Les avancées prodigieuses dans le séquençage des génomes ont permis de mettre en évidence nombre de nouveaux gènes jusqu'alors inconnus, ouvrant ainsi un vaste chantier d'investigations relatives à la caractérisation de leurs fonctions biologiques. L'ère de la génomique fonctionnelle succède donc à celle du séquençage des géno-mes avec comme enjeu majeur de permettre une meilleure compréhension de la physiologie cellulaire. Ces dernières années, plusieurs protéines partageant un même domaine protéique appelé patatine, ou domaine PNPLA (patatin-like phospholipase domain), ont été découvertes.

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Loss of neuropathy target esterase in mice links organophosphate exposure to hyperactivity

Abstract: Neuropathy target esterase (NTE) is involved in neural development

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Identification of an Insulin-regulated Lysophospholipase with Homology to Neuropathy Target Esterase

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Les protéines à domaine patatine

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