Loss of memory B cells during chronic HIV infection is driven by Foxo3a- and TRAIL-mediated apoptosis

Abstract

Loss of memory B cells occurs from the onset of HIV-1 infection and persists into the chronic stages of infection. Lack of survival of these cells, even in subjects being treated, could primarily be the consequence of an altered local microenvironment induced by HIV infection. In this study we showed that memory B cell survival was significantly decreased in aviremic successfully treated (ST) subjects compared with subjects who control viral load as a result of natural immunity (elite controller [EC]) or with uninfected control (HIV -) subjects. The lower survival levels observed in memory B cells from ST subjects were the result of disrupted IL-2 signaling that led to increased transcriptional activity of Foxo3a and increased expression of its proapoptotic target TRAIL. Notably, memory B cell survival in ST subjects was significantly enhanced by the addition of exogenous IL-2 in a Foxo3a-dependent manner. We further showed that Foxo3a silencing by siRNA resulted in decreased expression of TRAIL and apoptosis levels in memory B cells from ST subjects. Our results thus establish a direct role for Foxo3a/TRAIL signaling in the persistence of memory B cells and provide a mechanism for the reduced survival of memory B cells during HIV infection. This knowledge could be exploited for the development of therapeutic and preventative HIV vaccines.

Kynurenine Reduces Memory CD4 T-Cell Survival by Interfering with Interleukin-2 Signaling Early during HIV-1 Infection

“…Cells from PHI, CHI, and HIV free subjects were stimulated with IL-2 (25 IU/ml) or IL-7 (0.3 ng/ml) for 15 min or were unstimulated. STAT5 phosphorylation was then measured by the BD Biosciences Phosflow protocol using anti-phospho-STAT (pSTAT5)-Alexa Fluor 647-specific antibody as previously described (39).…”

Plasmacytoid Dendritic Cells Mediate Synergistic Effects of HIV and Lipopolysaccharide on CD27+IgD–Memory B Cell Apoptosis

“…Memory B cell depletion may stem from the increased susceptibility of these cells to apoptosis in HIV disease. The tumor necrosis factor alpha (TNF-␣)/ tumor necrosis factor receptor (TNFR), TRAIL/DR5, Fas/Fas ligand (FasL), and Foxo3a cell death signaling pathways have been reported to play a role in HIV pathogenesis (7)(8)(9)(10). Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) have been reported to produce TRAIL in response to HIV (mediated through type I interferon [IFN]) and play a role in T cell depletion in HIV infection (11).…”

Порушення Функції В-Лімфоцитів При Віл-Інфекції

“…У межах В-клітинного компартменту зрілі/активовані В-клітини мають підвищений рівень експресії маркеру клітинного циклу − протеїну Кі-67 (мал. 2), на підставі цього можна думати, що ця субпопуляція В-лімфоцитів є наслідком ВІЛ-індукованого В-клітинного оновлення [5,9,30,32].…”

“…Крім явної лімфопенії, що обумовлена CD4 + Т-лімфо цито-пенією, відбуваються функціональні порушення, насам-перед, у популяції В-клітин. Численні спостереження дозволили виявити, що у ВІЛ-інфікованих має місце істотна поліклональна гіпергаммаглобулінемія, що пов'язана з незвичайною гіперактивністю В-клітин, авто-імунними маніфестаціями, але супроводжується низь-кою гуморальною відповіддю на специфічний антиген та зниженням сприйнятливості до імунізації як in vivo, так і in vitro [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10]. Ці дослідження були дуже важливі для створення концепції, що ВІЛ-інфекція супроводжу-ється порушенням функції В-клітин незважаючи на ін-тенсивну поліклональну активацію В-клітин.…”