Loss-of-function variants in SEMA3F and PLXNA3 encoding semaphorin-3F and its receptor plexin-A3 respectively cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

Kotan, Leman Damla; Ternier, Gaëtan; Çakır, Aydilek Dağdeviren; Emeksiz, Hamdi Cihan; Turan, İhsan; Delpouve, Gaspard; Kardelen, Asli rya De; Özcabı, Bahar; Isik, Emregul; Mengen, Eda; Cakir, Esra niz P. De; Yüksel, Ayşegül; Ağladıoğlu, Sebahat Yılmaz; Dilek, Semine Özdemir; Evliyaoğlu, Olcay; Darendelıler, Feyza; Gürbüz, Fatih; Akkuş, Gamze; Yüksel, Bilgin; Giacobini, Paolo; Topaloğlu, Ali Kemal

doi:10.1038/s41436-020-01087-5

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“…We identified 9 novel PLXNA3 variants. A genotype-phenotype correlation could be suggested by the observation that all six PLXNA3 patients with variants coding for amino acid changes in the Plexin A3 cytoplasmic domain (exons [22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32] showed severe neurodevelopmental disorder phenotypes (two-tailed Fisher's exact test, p = 0.0097). None of the variants reported in this study were found in ClinVar (NM_017514.5).…”

Section: Molecular Analysis (Table 3)mentioning

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Semaphorin-Plexin Signaling: From Axonal Guidance to a New X-Linked Intellectual Disability Syndrome

Steele

Morrow²,

Sarnat

et al. 2022

Pediatric Neurology

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Semaphorin-Plexin Signaling: From Axonal Guidance to a New X-Linked Intellectual Disability Syndrome

Steele

Morrow²,

Sarnat

et al. 2022

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“…Des mutations hétérozygotes touchant des gènes de la voie de signalisation des sémaphorines de classe 3 ont été identifiées chez des patients présentant un déficit congénital en GnRH (hypogonadisme hypogonadotrope congénital) [10][11][12] et chez certains patients souffrant d'une obésité précoce sévère [13]. Cependant, contrairement aux patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope et porteurs de mutations du gène codant la neuropiline-1, ou aux souris mutantes chez lesquelles toutes les cellules qui expriment normalement ce gène ne l'expriment plus [10,11] (Figure 3), les animaux rendus génétiquement déficients en neuropiline-1 uniquement dans les neurones produisant la GnRH n'ont pas de déficit en GnRH, et présentent au contraire une maturation prématurée de ces neurones et une puberté précoce [9] (Figure 4).…”

Section: Rôle De La Neuropiline-1 Dans La Migration Des Neurones Produisant La Gnrhunclassified

Signalisation impliquant la neuropiline dans les neurones sécrétant la GnRH

et al. 2021

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La survie d’une espèce dépend de deux processus intimement liés : la reproduction, d’une part, et l’équilibre entre les besoins énergétiques et l’approvisionnement en sources d’énergie par l’alimentation, d’autre part. Ces deux processus sont contrôlés dans le cerveau par l’hypothalamus, qui produit des neurohormones agissant sur l’hypophyse pour piloter diverses fonctions physiologiques. L’une de ces neurohormones, la GnRH, contrôle non seulement la maturation et le fonctionnement des organes reproducteurs, incluant les ovaires et les testicules, lors de la puberté et à l’âge adulte, mais aussi l’attirance sexuelle. De récentes découvertes suggèrent que la signalisation impliquant la neuropiline-1 dans les neurones sécrétant la GnRH jouerait un rôle charnière dans la coordination du neurodéveloppement et des adaptations physiologiques et comportementales nécessaires au déclenchement de la puberté et à l’acquisition de la fonction de reproduction. Dans cet article de synthèse, nous replaçons ces découvertes dans le contexte de récents travaux montrant que les voies de signalisation des sémaphorines de classe 3 sont impliquées dans la physiopathologie non seulement de l’infertilité, mais aussi de l’obésité. Nous discutons également l’implication potentielle des neurones produisant la GnRH dans la perception des odeurs sociales et dans la précocité de la maturation sexuelle. L’hypothèse selon laquelle l’activité de ces neurones au cours du développement postnatal constituerait le chaînon manquant entre la prise de poids, le déclenchement de la puberté et le comportement sexuel, ouvre la voie à une meilleure compréhension de l’implication de l’homéostasie énergétique dans la maturation sexuelle, et pourrait aussi avoir des implications thérapeutiques pour la puberté précoce.

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“…Kotan and colleagues also detected SEMA3F expression in human embryos alongside VN and TN axons, also suggesting a role for this semaphorin signaling in human puberty onset and reproduction [164]. However, phenotypic analysis of Sema3f -−/− mice previously demonstrated that SEMA3F is dispensable for nasal axon patterning and GnRH neuron migration [155].…”

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“…Further, variants in SEMA3F (chr 3221.31) and its preferential receptor PLXNA3 (chr Xq28) were recently found in 15 patients belonging to 11 independent families with normosmic CHH/KS [164]. PLXNA3 is believed to undergo random X-inactivation [165].…”

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The Differential Roles for Neurodevelopmental and Neuroendocrine Genes in Shaping GnRH Neuron Physiology and Deficiency

Oleari

Massa

Cariboni

et al. 2021

IJMS

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Gonadotropin releasing hormone (GnRH) neurons are hypothalamic neuroendocrine cells that control sexual reproduction. During embryonic development, GnRH neurons migrate from the nose to the hypothalamus, where they receive inputs from several afferent neurons, following the axonal scaffold patterned by nasal nerves. Each step of GnRH neuron development depends on the orchestrated action of several molecules exerting specific biological functions. Mutations in genes encoding for these essential molecules may cause Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism (CHH), a rare disorder characterized by GnRH deficiency, delayed puberty and infertility. Depending on their action in the GnRH neuronal system, CHH causative genes can be divided into neurodevelopmental and neuroendocrine genes. The CHH genetic complexity, combined with multiple inheritance patterns, results in an extreme phenotypic variability of CHH patients. In this review, we aim at providing a comprehensive and updated description of the genes thus far associated with CHH, by dissecting their biological relevance in the GnRH system and their functional relevance underlying CHH pathogenesis.

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Loss-of-function variants in SEMA3F and PLXNA3 encoding semaphorin-3F and its receptor plexin-A3 respectively cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

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Semaphorin-Plexin Signaling: From Axonal Guidance to a New X-Linked Intellectual Disability Syndrome

Semaphorin-Plexin Signaling: From Axonal Guidance to a New X-Linked Intellectual Disability Syndrome

Signalisation impliquant la neuropiline dans les neurones sécrétant la GnRH

The Differential Roles for Neurodevelopmental and Neuroendocrine Genes in Shaping GnRH Neuron Physiology and Deficiency

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