Loss-of-function mutations in HINT1 cause axonal neuropathy with neuromyotonia

Abstract

Inherited peripheral neuropathies are frequent neuromuscular disorders known for their clinical and genetic heterogeneity. In 33 families, we identified 8 mutations in HINT1 (encoding histidine triad nucleotide-binding protein 1) by combining linkage analyses with next-generation sequencing and subsequent cohort screening of affected individuals. Our study provides evidence that loss of functional HINT1 protein results in a distinct phenotype of autosomal recessive axonal neuropathy with neuromyotonia.

Exome sequencing reveals HINT1 mutations as a cause of distal hereditary motor neuropathy

“…The p.(Cys84Arg) mutation was one of the loss-of-function mutations described in the original study. 14 The patients described here had a phenotype of dHMN without evidence of sensory involvement or neuromyotonia and extend the phenotypic spectrum of HINT1 mutations. These findings warrant the inclusion of HINT1 to the list of genes to be tested in the diagnostic work-up of patients with dHMN.…”

Autosomal Recessive Peripheral Neuropathy With Neuromyotonia (Aran-Nm): Description of a Clinical Case Confirmed by a Mutation in the Hint1 Gene

“…Молекулярно-генетические причины dHMN удается установить примерно в 20% случаев [8]. В этой ситуации интерес представляют описания мутаций в гене HINT1 на хромосоме 5q23, обусловлива-ющих развитие специфической формы dHMN/ШМТ2 -ШМТ с нейромиотонией, или аутосомно-рецессив-ной периферической нейропатии с нейромиотонией (ARAN-NM) [7,9,10].…”

“…Авторами сделан вывод о существо-вании отдельной формы периферической нейропатии с нейромиотонией. В 2012 г. у пациентов, описанных M. Zimon и соавт., обнаружили характерные для ARAN-NM мутации в гене HINT1 в компаунд-гетерозиготном состоянии [9].…”

“…У 50 пациентов из 33 семей с харак-терными клиническими симптомами при помощи анали-за сцепления генов и секвенирования были выявлены 8 различных мутаций в гене HINT1 в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии, доказаны их вза-имосвязь с развитием заболевания и аутосомно-рецес-сивный тип наследования [9].…”

“…Тем не менее в большой гетерогенной когорте из 174 паци-ентов с рецессивными формами ШМТ, описанной M. Zimon, частота мутаций в гене HINT1 составила 10,3% и достигала 80% при отборе пациентов с аксо-нальной нейропатией и клиническими проявлениями нейромиотонии [22]. Большинство описанных пациен-тов происходят из центральных и юго-восточных реги-онов Европы и являются носителями 1 из 3 наиболее частых среди 12 известных на сегодня мутаций HINT1: р.R37P, р.C84R, р.H112N [4,9,22]. Более того, для чешской популяции мутация р.R37P оказалась одной из наиболее распространенных причин наследствен-ной нейропатии и, возможно, самой частой причиной dHMN/ШМТ2 [4].…”