Loss of Circulating CD4 T Cells with B Cell Helper Function during Chronic HIV Infection

Abstract

The interaction between follicular T helper cells (TFH) and B cells in the lymph nodes and spleen has a major impact on the development of antigen-specific B cell responses during infection or vaccination. Recent studies described a functional equivalent of these cells among circulating CD4 T cells, referred to as peripheral TFH cells. Here, we characterize the phenotype and in vitro B cell helper activity of peripheral TFH populations, as well as the effect of HIV infection on these populations. In co-culture experiments we confirmed CXCR5+ cells from HIV-uninfected donors provide help to B cells and more specifically, we identified a CCR7highCXCR5highCCR6highPD-1high CD4 T cell population that secretes IL-21 and enhances isotype-switched immunoglobulin production. This population is significantly decreased in treatment-naïve, HIV-infected individuals and can be recovered after anti-retroviral therapy. We found impaired immunoglobulin production in co-cultures from HIV-infected individuals and found no correlation between the frequency of peripheral TFH cells and memory B cells, or with neutralization activity in untreated HIV infection in our cohort. Furthermore, we found that within the peripheral TFH population, the expression level of TFH-associated genes more closely resembles a memory, non-TFH population, as opposed to a TFH population. Overall, our data identify a heterogeneous population of circulating CD4 T cells that provides in vitro help to B cells, and challenges the origin of these cells as memory TFH cells.

Immunologic characteristics of HIV‐infected individuals who make broadly neutralizing antibodies

“…Some of the PD‐1 + cells co‐express ICOS; this delineates a more activated Tfh cell population. PD‐1 +  CXCR5 +  CD4 + Tcm cells have a gene expression profile more similar to that of GC Tfh cells than PD‐1 −  CXCR5 +  CD4 + or CXCR5 −  CD4 + Tcm cells and mediate superior help for B cells in in vitro culture assays 160, 163. However, memory Tfh cells are not exclusively found in this population, as PD‐1 −  CXCR5 +  CD4 + cells can upregulate PD‐1 expression and provide help for B cells if suitably re‐stimulated.…”

“…GC B cells from HIV‐1 infected individuals express elevated levels of programmed cell death ligand 1 (PD‐L1), binding of which to PD‐1 on Tfh cells reduced their activation, ICOS expression, and IL‐21 production in vitro, contributing to their poor helper capacity 190. The functional capacity of circulating Tfh cells was also found to be impaired: the proportion of cells producing cytokines including IL‐21 was reduced, and they again exhibited a reduced B‐cell helper capacity in vitro 163. These defects in Tfh cell function appear to develop very rapidly, during the acute phase of HIV‐1 infection 190, 197.…”

CCR6/CCL20 chemokine axis in human immunodeficiency virus immunity and pathogenesis

“…These include CXCR5 + peripheral follicular helper T (T FH ) cells, which are reduced in the blood of HIV patients and displayed impaired B cell help and secreted less cytokines than equivalent cells in uninfected individuals [53]. Furthermore, early differentiated CD4 + T cells with a T FH phenotype are more susceptible to HIV infection and are reduced in chronically infected individuals [39].…”

Порушення Функції В-Лімфоцитів При Віл-Інфекції

“…Друга відноситься до змін, що були відтворені на підставі вивчення ex vivo В-клітин, що були отримані від ВІЛ-інфікованих осіб. У цій категорії за останні 30 років досягнуті значні успіхи у вивченні нових методів та більш глибоке розуміння диференціації В-клітин допомогли зробити певні висновки щодо ВІЛ-індукованої дисфункції В-лімфоцитів [28, [35][36][37][38][39].…”

“…Зниження вірусного навантаження завдяки АРТ було пов'язано з нормалізацією реакції двоспрямованої взаємодії між В-клітинами та CD4 + Т-лімфоцитами. Враховуючи, що нормалізація функцій субпопуляцій В-клітин також від-бувається при застосуванні АРТ, можливо припустити, що порушення двоспрямованої взаємодії між В-клітинами та CD4 + Т-лімфоцитами у ВІЛ-інфікованих осіб з високим вірусним навантаженням, по меншій мірі частково, є результатом переважання субпопуляцій В-клітин, що не відповідають на антигенну стимуляцію [26,[38][39][40][41][42][43].…”