Linkage of congenital isolated adrenocorticotropic hormone deficiency to the corticotropin releasing hormone locus using simple sequence repeat polymorphisms

Abstract

Genetic screening techniques using simple sequence repeat polymorphisms were applied to investigate the molecular nature of congenital isolated adrenocorticotropic hormone (ACTH) deficiency. We hypothesize that this rare cause of hypocortisolism shared by a brother and sister with two unaffected sibs and unaffected parents is inherited as an autosomal recessive single gene mutation. Genes involved in the hypothalamic‐pituitary axis controlling cortisol sufficiency were investigated for a causal role in this disorder. Southern blotting showed no detectable mutations of the gene encoding pro‐opiomelanocortin (POMC), the ACTH precursor. Other candidate genes subsequently considered were those encoding neuroendocrine convertase‐1, and neuroendocrine convertase‐2 (NEC‐1, NEC‐2), and corticotropin releasing hormone (CRH). Tests for linkage were performed using polymorphic di‐ and tetranucleotide simple sequence repeat markers flanking the reported map locations for POMC, NEC‐1, NEC‐2, and CRH. The chromosomal haplotypes determined by the markers flanking the loci for POMC, NEC‐1, and NEC‐2 were not compatible with linkage. However, 22 individual markers defining the chromosomal haplotypes flanking CRH were compatible with linkage of the disorder to the immediate area of this gene on chromosome 8. Based on these data, we hypothesize that the ACTH deficiency in this family is due to an abnormality of CRH gene structure or expression. These results illustrate the useful application of high density genetic maps constructed with simple sequence repeat markers for inclusion/exclusion studies of candidate genes in even very small nuclear families segregating for unusual phenotypes. © 1996 Wiley‐Liss, Inc.

Human and mouseTPITgene mutations cause early onset pituitary ACTH deficiency

“…A few cases have been described with onsets from perinatal to early teens (Malpuech et al 1988;Soo et al 1994;Kyllo et al 1996). Both the pathophysiology and clinical description of this condition are poorly defined.…”

“…Both the pathophysiology and clinical description of this condition are poorly defined. Although CRH or its receptor gene have been proposed as candidates for this condition (Kyllo et al 1996), TPIT is the first gene to exhibit a specificity of expression consistent with IAD (Lamolet et al 2001). We now report the physiological phenotype of Tpit null mice as model of human IAD and provide a genetic analysis of the first series of human congenital IAD patients.…”

Mutations du facteur de transcription Tpitet différenciation hypophysaire

“…Cette entité clinique rare, diagnostiquée de la période périnatale à la puberté, peut être la cause de décès néonatal par insuffisance surrénalienne aiguë en l'absence de traitement. La physiopathologie et la description clinique du déficit corticotrope isolé congénital sont actuellement mal définies [11,12]. Bien que le CRH (corticotropin releasing hormone) ou son récepteur aient été proposés comme candidats responsables de ce déficit [12], TPIT est le premier gène présentant une spécificité d'expression compatible avec le phénotype du déficit corticotrope isolé congénital.…”

“…La physiopathologie et la description clinique du déficit corticotrope isolé congénital sont actuellement mal définies [11,12]. Bien que le CRH (corticotropin releasing hormone) ou son récepteur aient été proposés comme candidats responsables de ce déficit [12], TPIT est le premier gène présentant une spécificité d'expression compatible avec le phénotype du déficit corticotrope isolé congénital. Ainsi, par l'analyse de la séquence codante du gène TPIT dans une série de 17 patients présentant un déficit corticotrope isolé congénital, nous avons montré que les mutations de TPIT sont associées à un déficit congénital isolé en ACTH dans 8 cas sur 11 pour lesquels ce déficit est précoce (néona-tal).…”

Tpit, un nouveau membre de la famille des gènes à boîte T, est impliqué dans la déficience isolée en ACTH

“…Cette pré-sentation clinique correspond à un seul des symptômes des patients qui ont une mutation dans le gène POMC. De nombreuses hypothèses ou gènes candidats ont été évalués pour expliquer ce déficit isolé en ACTH [25,26]. L'expression très restreinte de Tpit dans la lignée POMC de l'hypophyse et son rôle dans l'induction de la POMC in vivo nous ont amenés à proposer que le gène TPIT puisse par sa mutation être responsable de la déficience isolée en ACTH.…”