Leydig cell hypoplasia: cases with new mutations, new polymorphisms and cases without mutations in the luteinizing hormone receptor gene

Abstract

Three mutations (33 bp insertion in exon 1; W491* and I625K) were identified that explain the phenotype in two patients. In addition, most of the patients with the clinical phenotype of LCH did not have causative mutations, suggesting that changes in other regions of the LH receptor gene, such as the large introns or the promoter region, may be responsible for the majority of cases. Alternatively, the displayed phenotype may be the result of other genetic defects. Our work further underscores the importance of thorough clinical analysis of patients before molecular analysis of a particular gene is performed.

Evidence that luteinising hormone receptor polymorphisms may contribute to male undermasculinisation

“…The lack of association between the exon 1 and exon 10 polymorphisms may indicate that there are separate multi-factorial pathways leading to undermasculinised genitalia. An additional LHR amino acid polymorphism (R124Q) has recently been described (14); it will be interesting to determine whether it contributes to undermasculinisation and, if so, whether it interacts with the exon 1 polymorphism, the exon 10 polymorphisms, or via an alternative pathway. Future studies are likely to require a large independent cohort with matched controls to assess how the LHR polymorphisms interact, the size of their effect, and the nature of their contribution to the aetiology, severity and modification of other clinical features (e.g.…”

Hipoplasia das células de Leydig

“…Diversas mutações inativadoras do gene LHR foram identificadas em pacientes com PHM causado pela hipoplasia das células de Leydig (6)(7)(8). Kremer e cols.…”

“…Além disso, pontos de mutação com substituição de aminoácidos (mutação do tipo missense) ou substituição por códons que geram parada prematura do processo de tradução protéica (mutação do tipo nonsense), inserções, micro e macro deleções foram descritos em pacientes com hipoplasia das células de Leydig (13,14). Embora a hipoplasia de células de Leydig tenha sido comumente relacionada a mutações inativadoras em homozigose em famílias com história de consangüinidade, mutações em heterozigose composta foram também descritas nesta condição (8). As mutações inativadoras descritas no gene do LHR em pacientes com hipoplasia das células de Leydig resultaram em comprometimento da sinalização do LH por um ou mais dos seguintes defeitos de sinalização: 1-comprometimento da ligação do receptor ao hormônio, 2-ausência de ativação da proteína Gs; 3-defeito do transporte do receptor do citosol para a membrana citoplasmática, 4-ausência ou redução da produção do AMPc (12).…”

“…A heterogeneidade genética da hipoplasia das células de Leydig tem sido recentemente demonstrada pela ausência de mutações na região codificadora do gene do LHR em pacientes com fenótipo típico de hipoplasia das células de Leydig (7,8). Inicialmente, a presença de mutações fora da região codificadora do gene do LHR, tais como nos grandes introns ou na região promotora, foi sugerida para explicar o número reduzido de casos com genótipo esclarecido (8).…”

“…As células de Leydig fetais nestes pacientes não respondem a concentrações adequadas do hCG produzido pela placenta, resultando em uma produção androgênica ausente ou deficiente. No entanto, a ausência de mutações inativadoras no gene do LHR e a análise de segregação de polimorfismos entre os membros afetados de uma mesma família indicaram mais recentemente a participação de um ou mais genes na etiopatogenia deste defeito da determinação sexual (7,8).…”