Levodopa pharmacokinetics -from stomach to brain : A study on patients with Parkinson’s disease

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is one of the most common neurodegenerative disorders and it is caused by a loss of dopamine (DA) producing neurons in the basal ganglia in the brain. The PD patient suffers from motor symptoms such as tremor, bradykinesia and rigidity and treatment with levodopa (LD), the precursor of DA, has positive effects on these symptoms. Several factors affect the availability of orally given LD. Gastric emptying (GE) is one factor and it has been shown to be delayed in PD patients resulting in impaired levodopa uptake. Different enzymes metabolize LD on its way from the gut to the brain resulting in less LD available in the brain and more side effects from the metabolites. By adding dopa decarboxylase inhibitors (carbidopa or benserazide) or COMT-inhibitors (e.g. entacapone) the bioavailability of LD increases significantly and more LD can pass the blood-brain-barrier and be converted to DA in the brain. It has been considered of importance to avoid high levodopa peaks in the brain because this seems to induce changes in postsynaptic dopaminergic neurons causing disabling motor complications in PD patients. More continuously given LD, e.g. duodenal or intravenous (IV) infusions, has been shown to improve these motor complications. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus (STN DBS) has also been proven to improve motor complications and to make it possible to reduce the LD dosage in PD patients. In this doctoral thesis the main purpose is to study the pharmacokinetics of LD in patients with PD and motor complications; in blood and subcutaneous tissue and study the effect of GE and PD stage on LD uptake and the effect of continuously given LD (CDS) on LD uptake and GE; in blood and cerebrospinal fluid (CSF) when adding the peripheral enzyme inhibitors entacapone and carbidopa to LD infusion IV; in brain during STN DBSand during oral or IV LD treatment. To conclude, LD uptake is more favorable in PD patients with less severe disease and GE is delayed in PD patients. No obvious relation between LD uptake and GE or between GE and PD stage is seen and CDS decreases the LD levels. Entacapone increases the maximal concentration of LD in blood and CSF. This is more evident with additional carbidopa and important to consider in avoiding high LD peaks in brain during PD treatment. LD in brain increases during both oral and IV LD treatment and the DA levels follows LD well indicating that PD patients still have capacity to metabolize LD to DA despite probable pronounced nigral degeneration. STN DBS seems to increase putaminal DA levels and together with IV LD treatment also increases LD in brain possibly explaining why it is possible to decrease LD medication after STN DBS surgery.Parkinsons sjukdom (PS) är en av de vanligaste s.k. neurodegenerativasjukdomarna och orsakas av förlust av dopamin(DA)producerande nervceller i hjärnan. Detta orsakar motoriska symptom såsom skakningar, stelhet och förlångsammade rörelser. Levodopa (LD) är ett ämne, som kan omvandlas till DA i hjärnan och ge symptomlindrin...

Parkinson's Disease — Overview of Modern Treatment Methods

“…Ймовірно може бути досягнуто за допомогою нових агентів та технологій, РНК-інтерференції антисмислових олігонуклеотидів та екзогенного введення молекул синтетичної рибонуклеїнової кислоти (РНК) для запуску селективного посттранскрипційного мовчання гена α-синуклеїну за допомогою деградації матричної РНК (мРНК). Однак, однією з наявних проблем з придушенням продукції α-синуклеїну є можливість виникнен-EUMJ, 2023;11 (1): [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13] Chyniak O, Dubenko O, Potapov O, Shulga A, Kotsyuba A ня негативних наслідків, таких як втрата нормальної його фізіологічної функції. Хоча засновані РНК підходи зменшують трансляцію генасинуклеїну, альтернативною метою може бути зниження транскрипції гена-синуклеїну.…”

“…Вироблений дофамін відповідає за терапевтичну ефективність препарату при ХП та після вивільнення він транспортується назад у дофамінергічні закінчення за механізмом пресинаптичного захоплення, або метаболізується під дією моноаміноксидази (МАО) і катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) [6]. Звичайна практика, коли пацієнти починають з низької дози леводопи, при цьому доза титрується в залежності від реакції пацієнта на лікування, збалансованої з урахуванням EUMJ, 2023;11 (1): [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13] Chyniak O, Dubenko O, Potapov O, Shulga A, Kotsyuba A побічних ефектів. Більшості пацієнтів потрібна доза в діапазоні 150-1000 мг на день, розділена на декілька прийомів [7].…”

“…Леводопа, хоч і ефективна, але має значні побічні ефекти, особливо на пізніх стадіях захворювання. Деякі з них пов'язані з результатом перетворення леводопи на дофамін поза ЦНС (периферичне перетворення) під дією ДОФА-декарбоксилази [8]. Загальною проблемою є розвиток феномена «зносу»; кожна доза леводопи ефективно покращує рухливість протягом періоду часу, але ригідність й акінезія швидко повертаються між прийомами.…”

Aktivitas Antiparkinson Ekstrak dan Fraksi Buah Kemukus (Piper cubeba L.) pada Tikus Putih Galur Sprague Dawley

“…Penambahan benserazid sebagai inhibitor dopa-dekarboksilase dapat meningkatkan bioavailabilitas levodopa di otak dengan mencegah dekarboksilasi levodopa di saluran gastrointestinal. 22 Ratarata nilai AUC0-14 kelompok yang diberi EEBK, FEAHEEBK, dan FNHEEBK dosis 300 mg/kgBB lebih kecil secara bermakna (p < 0,05) dibandingkan AUC0-14 kelompok yang diberi levodopa. Berdasarkan hasil analisis statistika tersebut dapat dinyatakan bahwa aktivitas antiparkinson EEBK, FEAEEBK, dan FNHEEBK tidak sekuat levodopa (Tabel 1).…”

Non‐Invasive Sweat‐Based Tracking of L‐Dopa Pharmacokinetic Profiles Following an Oral Tablet Administration

“…The current "gold standard" method to detect plasma L-Dopa levels relies on liquid chromatography-mass spectroscopy (LC-MS), which is performed in centralized laboratories. [11] Due to this techniques invasiveness (blood draws), long turn-around times (days), and the need for specialized instruments and skilled personnel, these measurements cannot support personalized PD treatment and related timely corrective therapeutic action. Thus, decentralized mobile and wearable electrochemical sensors, in the form of disposable enzyme strips, [12] microneedles, [13] and sweat band, [14] have been proposed for frequent and continuous L-Dopa monitoring.…”