Lessons from the Synthetic Chemist Nature

Abstract

This conceptual review examines the ideal multistep synthesis from the perspective of nature. We suggest that besides step-and redox economies, one other key to efficiency is steady state processing with intermediates that are immediately transformed to the next intermediate when formed. We discuss four of nature's strategies (multicatalysis, domino reactions, iteration and compartmentation) that commonly proceed via short-lived intermediates and show that these strategies are also part of the chemist's portfolio. We particularly focus on compartmentation which in nature is found microscopically within cells (organelles) and between cells and on a molecular level on multiprotein scaffolds (e.g. in polyketide synthases) and demonstrate how compartmentation is manifested in modern multistep flow synthesis.

Total Synthesis of Cryptocaryol A by Enantioselective Iridium‐Catalyzed Alcohol C−H Allylation

“…In summary, despite impressive methodological advances, the vast majority of de novo chemical syntheses remain distant from the Hendricksonian ideal . Using step‐count as the most fundamental metric to evaluate strategic efficiency, it is evident that classical carbanion chemistry, which requires separate treatment of redox and C−C bond construction events, contributes significantly to this inefficiency.…”

Harnessing natural product assembly lines: structure, promiscuity, and engineering

“…Consequently, polyketides and non-ribosomal peptides, including their biologically active precursors and derivatives, have proven popular targets for total synthesis [144,76]. Though there has been much success in this area, most synthetic routes to complex polyketides and non-ribosomal peptides require dozens of chemical steps and are generally low yielding [62]. Furthermore, this approach is often not amenable to facile analoging.…”

Iterative Synthesen: das Tor zu neuen Automationsprotokollen

“…[3] Neben "enabling" Te chnologien und technischen Ausstattungen ist die Automation eng mit bestimmten Methoden und chemischen Konzepten verknüpft, zu denen Mehrkatalysatoren-Synthesen, Mehrkomponenten-und Domino-Reaktionen sowie iterative Synthesen zählen (Schema 1). [4] Modularität und Iteration sind auch weit verbreitete Prozesskonzepte in der Natur,d ie sich u. a. in Polypeptiden, Oligonukleotiden und Oligosacchariden sowie Sekundärstoffwechselprodukten, wie Te rpenen und Polyketiden, manifestieren. [4] Aber auch in der organischen Synthese haben sich iterative Mehrstufenprozesse etabliert, da über ihren wiederkehrenden Prozessablauf ein hohes Maß an struktureller Komplexität aus einfachen Vorläufern erreichbar ist.…”

“…[4] Modularität und Iteration sind auch weit verbreitete Prozesskonzepte in der Natur,d ie sich u. a. in Polypeptiden, Oligonukleotiden und Oligosacchariden sowie Sekundärstoffwechselprodukten, wie Te rpenen und Polyketiden, manifestieren. [4] Aber auch in der organischen Synthese haben sich iterative Mehrstufenprozesse etabliert, da über ihren wiederkehrenden Prozessablauf ein hohes Maß an struktureller Komplexität aus einfachen Vorläufern erreichbar ist. Die bekanntesten Beispiele sind die Synthesen von Peptiden und Nukleinsäuren;i na nderen Bereichen liegt ihr Potential aber noch brach.…”