Les récepteurs membranaires des acides gras de la cellule β

Abstract

> L'homéostasie du glucose repose sur une régulation très fine de la sécrétion d'insuline par les cellules β pancréatiques. Celle-ci est principalement stimulée par le glucose, mais elle est aussi modulée par d'autres nutriments, notamment les acides gras à longue chaîne qui augmentent la sécrétion d'insuline induite par le glucose. La découverte de récepteurs couplés aux protéines G qui lient les acides gras et d'autres dérivés lipidiques et qui sont exprimés à la surface de différents types cellulaires, dont la cellule β, a ajouté une nouvelle dimension à notre compréhension du contrôle de l'homéostasie glucidique par les acides gras. Parmi ces récepteurs, le G protein-coupled receptor 40 (GPR40) et GPR119 ont suscité un grand intérêt comme cibles thérapeutiques potentielles pour augmenter la sécrétion d'insuline dans le diabète de type 2. De fait, les résultats prometteurs d'un agoniste de GPR40 dans un essai clinique de phase 2 ont apporté une preuve de concept à cette stratégie thérapeutique. Cependant, notre compréhension de la biologie et de la pharmacologie de ces récepteurs reste très incomplète. < hypothèses quant à leur rôle comme molécules de signalisation. Dans cette revue seront discutés le rôle de ces RCPG dans la régulation de la sécrétion d'insuline et de l'homéostasie glycémique, ainsi que leur utilisation possible pour le traitement du DT2. Distribution tissulaire et rôle physiologique des récepteurs membranaires des acides grasCinq RCPG activés par les acides gras ont été identifiés depuis le début des années 2000 : GPR40 (ou FFA1, free fatty acid receptor 1), GPR41 (FFA3), GPR43 (FFA2), GPR84 et GPR120 (FFA4) (Tableau I). GPR40 et GPR120 sont activés par les acides gras saturés et insaturés à chaîne moyenne et longue (C12-C22 ; incluant les acides palmitique, oléique, linoléique, eicosapentaénoïque [EPA], docosahexaénoïque [DHA], etc.) à des concentrations de l'ordre du micromolaire [3][4][5]. GPR41 et GPR43 ont pour ligands les acides gras à chaîne courte (acides propionique, acétique et butyrique) [6,7]. GPR84 est un récepteur pour les acides gras à chaîne moyenne (C9-C14 ; acides caprique, undécylique et laurique [8] vincent.poitout@umontreal.caLes acides gras, bien connus comme des substrats énergétiques majeurs, sont également des modulateurs de la signalisation cellulaire et des voies métaboliques dans différentes conditions physiopathologiques, dont le diabète de type 2 (DT2). En particulier, les acides gras à longue chaîne amplifient la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, et ils sont essentiels à la réponse sécrétoire à une charge en glucose après le jeûne [1]. L'effet potentialisateur des acides gras sur la sécrétion d'insuline en réponse au glucose a été longtemps attribué à leur métabolisme intracellulaire [2]. L'identification de récepteurs membranaires couplés aux protéines G 1 (RCPG) qui lient les acides gras a ouvert de nouvelles Cet article fait partie du numéro thématique « Diabète : approches thérapeutiques émergentes ». 1 Voir le numéro thématique de m/s d'octobre...

Addition of exogenous sodium palmitate increases the IAPP/insulin mRNA ratio via GPR40 in human EndoC-βH1 cells

“…The effect promoted by palmitate on insulin and IAPP mRNA levels did not require oxidation of fatty acids, but instead activation of GPR40 was indicated to contribute to the effect of palmitate on IAPP. Interestingly, GPR40, a Gα q/11 -coupled receptor, has been shown to induce phospholipase C signaling, leading to the intracellular release of IP 3 , diacylglycerol, and Ca 2+ , and a stimulated insulin release ( 27 , 28 ). A short-term GPR40 activation, for example in response to transiently increased levels of circulating FFAs, will certainly help in normalizing blood glucose after a meal, but it may be that long-term GPR40 activation promotes β-cell dysfunction.…”

Contrôle de la glycémie par l’axe nerveux intestin-cerveau

“…Ici encore, un premier circuit nerveux veine porte-cerveau, engagé par le récepteur des acides gras FFAR3 (free fatty acid receptor 3) (GPR41) présent dans le système nerveux périportal [32], permet d'expliquer l'effet du propionate en termes d'induction de l'expression des gènes de la néoglucogenèse intestinale [24]. Le propionate sert également de précurseur pour le glucose produit par la néoglucogenèse intestinale.…”