Les modifications post-traductionnelles orchestrent l’action du récepteur des œstrogènes εRα dans les tumeurs mammaires

Abstract

La signalisation de ERaL'action des oestrogènes s'exerce via la liaison à leur récepteur : le récepteur des oestrogènes de type alpha (ER), auquel nous consacrons cette revue, et bêta (ER). Le complexe ER/E 2 (E 2 désigne le 17-oestradiol) joue un rôle essentiel dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des cellules épithéliales mammaires normales et tumorales [1]. En effet, il a été montré que les oestrogènes interviennent dans l'initiation et le développement du cancer du sein et que ER est surexprimé dans plus de 70 % de ces cancers, constituant donc une cible majeure de l'hormonothérapie [2]. Toutefois, certaines patientes développent des résistances aux traitements, aussi apparaît-il important de connaître la signalisation de ER dans le détail. Dans la cellule, il existe plusieurs voies de signalisation de ER (Figure 1) : une voie dite génomique où ER, après sa liaison aux oestrogènes, se dimérise et régule la transcription des gènes cibles soit directement en se fixant sur ses éléments de réponse (voie A), soit indirectement en interagissant avec des facteurs de transcription comme AP-1 et SP-1 (voie B).Ensuite, le recrutement de corégulateurs primaires puis secondaires permettra l'initiation de la transcription des gènes cibles de ER. Parallèlement à cette voie, il existe une activation de ER indépendante des oestrogènes (voie C), mais dépendante d'hormones, telles que l'EGF (epidermal growth factor), l'IGF (insulin growth factor) ou la prolactine qui activent des kinases qui elles-mêmes activent ER, en le phosphorylant. Il existe également une voie d'activation de ER appelée voie non génomique (voie D) : les oestrogènes induisent alors une réponse cellulaire très rapide qui met en jeu un pool de molécules ER localisées près de la membrane plasmique [3]. Le complexe ER/E 2 interagit avec la protéine tyrosine kinase Src, la sous-unité p85 de la PI3K et d'autres protéines accessoires, formant ainsi un macrocomplexe qui entraîne l'activation de cascades de signalisation, dont celle des voies MAPK et Akt. Ces voies de signalisation régulent la prolifération cellulaire, notamment par l'activation de la transcription de gènes comme celui qui code la cycline D1 [4]. > Il apparaît de plus en plus évident que les modifications post-traductionnelles, par leur capacité à moduler de manière réversible les fonctions des protéines modifiées, sont les acteurs majeurs de la plasticité fonctionnelle des protéi-nes. Le récepteur des oestrogènes (ER), largement impliqué dans le développement du cancer mammaire, est également la cible de nombreuses modifications post-traductionnelles. Celles-ci modulent son activité en changeant sa localisation via la création de nouvelles surfaces d'interaction ou le masquage de surfaces existantes, modifiant ainsi la nature de ses partenaires. Certaines de ces modifications post-traductionnelles de ER sont dérégulées dans les cancers mammaires et pourraient constituer de potentielles cibles thérapeutiques. < Équipe labélisée Ligue contre le cancer,