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Alcohol use disorder (AUD) represents a serious public health issue, and discovery of new therapies is a pressing necessity. Alcohol exposure has been widely demonstrated to modulate epigenetic mechanisms, such as histone acetylation/deacetylation balance, in part via histone deacetylase (HDAC) inhibition. Epigenetic factors have been suggested to play a key role in AUD. To date, 18 different mammalian HDAC isoforms have been identified, and these have been divided into four classes. Since recent studies have suggested that both epigenetic mechanisms underlying AUD and the efficacy of HDAC inhibitors (HDACIs) in different animal models of AUD may involve class I HDACs, we herein report the development of class I HDACIs, including information regarding their structure, potency, and selectivity. More effort is required to improve the selectivity, pharmacokinetics, and toxicity profiles of HDACIs to achieve a better understanding of their efficacy in reducing addictive behavior.
Alcohol use disorder (AUD) represents a serious public health issue, and discovery of new therapies is a pressing necessity. Alcohol exposure has been widely demonstrated to modulate epigenetic mechanisms, such as histone acetylation/deacetylation balance, in part via histone deacetylase (HDAC) inhibition. Epigenetic factors have been suggested to play a key role in AUD. To date, 18 different mammalian HDAC isoforms have been identified, and these have been divided into four classes. Since recent studies have suggested that both epigenetic mechanisms underlying AUD and the efficacy of HDAC inhibitors (HDACIs) in different animal models of AUD may involve class I HDACs, we herein report the development of class I HDACIs, including information regarding their structure, potency, and selectivity. More effort is required to improve the selectivity, pharmacokinetics, and toxicity profiles of HDACIs to achieve a better understanding of their efficacy in reducing addictive behavior.
La dégradation protéique, un processus inhérent à la vie cellulaire La dégradation protéique fait partie inté-grante du fonctionnement de nos cellules et, au-delà, de notre métabolisme tout entier. Soit que l'organisme a besoin des produits du catabolisme, soit que la vieet donc la fonction -de la molécule est arrivée à son terme et requiert sa dégra-dation et son recyclage. Trois mécanismes sont clairement identifiés. Le premier repose sur des protéa-ses non spécifiques et le plus souvent extracellulaires -trypsine, chymotrypsine en font évidemment partie -chargées de la récupération de produits d'origine alimentaire. Le second est endocellulaire mais tout aussi peu spécifique ; il s'agit du système lysosomial, qui dégrade les produits que la cellule a accumulés et dont elle n'a pas -ou plus -besoin comme tels. Le troisième et dernier est le système ubiquitine -protéasome. L'ubiquitine, comme son nom le laisse supposer, est présente dans toute cellule où, en accompagnatrice palliative de protéines en fin de vie, elle les mène vers le protéasome, ce compartiment cellulaire doté d'un système de recyclage intégral hautement spécifique [1]. SUMO : des ubiquitines particulièresIl existe pourtant un groupe d'ubiquitines qui ne sont pas affectées à ce rôle de destruction de protéines. Leur nom ? SUMO, pour small ubiquitin-related modifier, dont les fonctions multiples s'expliquent par la cible elle-même [2]. Contrairement aux autres ubiquitines, les SUMO peuvent donc activer ou éteindre les protéines qu'elles sont sensé modifier. Et c'est évidemment là que réside leur inté-rêt mais aussi leur complexité. Il n'existe en effet pas de mode de fonctionnement unique pour ces protéines sinon que, à la façon des radicaux méthyle, acétyle et autre phosphates chers aux processus épigénétiques [3], SUMO se fixent en des endroits privilégiés de leurs cibles, essentiellement sur le groupe aminé libre d'un résidu lysine, pour en modifier la fonction. Pour le reste, tout est affaire de cas particuliers et l'on en a identifié des centaines… Il semblerait toutefois que les cibles présentent un même motif consensuel fait de quatre acides aminés. Elles sont partoutOù ces régulateurs sont-ils actifs ? Longtemps on les a cru liés au seul noyau ; ce qui tendrait à faire des histones -dont on sait l'intérêt que leur portent aujourd'hui les spécialistes des dérives cancéreuses [6,10] SUMO : petit par la taille, gros par les effetsJean-Michel Debry la mort cellulaire sinon embryonnaire. Récemment, on leur a également attribué des actions extracellulaires cytokine-like [7]. Il n'est pas surprenant non plus, en raison de leur rôle fondamental de régulation, de les trouver dans tous les phylums du vivant, sous un canevas molé-culaire particulièrement bien conservé par l'évolution ; un terrain où Saccharomyces cerevisiae et Homo sapiens se trouvent une première convergence. On sait évi-demment que ce n'est pas la seule. Chez l'homme, on a pu associer quelques pathologies ou anomalies structurelles à une mutation du gène qui code l'une des quat...
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