Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes

Abstract

In nonobese diabetic mice with uncontrolled type 1 diabetes, leptin therapy alone or combined with low-dose insulin reverses the catabolic state through suppression of hyperglucagonemia. Additionally, it mimics the anabolic actions of insulin monotherapy and normalizes hemoglobin A1c with far less glucose variability. We show that leptin therapy, like insulin, normalizes the levels of a wide array of hepatic intermediary metabolites in multiple chemical classes, including acylcarnitines, organic acids (tricarboxylic acid cycle intermediates), amino acids, and acyl CoAs. In contrast to insulin monotherapy, however, leptin lowers both lipogenic and cholesterologenic transcription factors and enzymes and reduces plasma and tissue lipids. The results imply that leptin administration may have multiple short-and long-term advantages over insulin monotherapy for type 1 diabetes.glucagon suppression | lipid-lowering | metabolomics | cholesterol regulation | glucose regulation

Hypothalamic control of glucose and lipid metabolism in skeletal muscle

“…Systemic leptin administration was also shown to normalize the increased plasma glucagon and corticosterone levels observed in STZ-induced diabetic mice 52,53) , with these effects thus accounting at least in part for the effect of leptin on hyperglycemia in these animals. However, whereas glucagon levels were returned to normal by physiological leptin replacement, hyperglycemia was only slightly ameliorated 15) , suggesting that other factors may contribute to the antidiabetic effect of pharmacological doses of leptin.…”

Pivotal role of leptin-hypothalamus signaling in the etiology of diabetes uncovered by gene therapy: a new therapeutic intervention?

“…38,55,56,91,92 Also, hyperleptinemia produced by systemic administration of Ad-lep in three type 1 diabetic rodents resulting from a loss of pancreatic b-cells either inflicted by autoimmune disease as in NOD (non-obese diabetic) mice, or chemically with streptozotocin or alloxan injections, corrected the severe hyperglycemia which was, however, transient paralleling the course of receding hyperleptenimia. 93 The efficacy of circulating leptin was also shown in these paradigms when intravenous infusion of leptin itself for 12 days rapidly impelled normoglycemia with a time course quite similar to that evoked by insulin replacement 94,95 Furthermore, the possibility that restoration of optimal hypothalamic leptin signaling alone imposed euglycemia in these paradigms was verified when leptin supply was endogenously generated solely in the hypothalamus of hyperglycemic streptozotocin-treated mice. 96 An icv rAAV-lep injection 1 week after intravenous streptozotocin administration rapidly suppressed hyperglycemia to within the euglycemic range, and, thereafter, prevented weight loss and early mortality without any discernible behavioral abnormality or diabetic complication through 1 year of observation.…”

La leptine, nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement du diabète ?

“…Plusieurs études chez des rongeurs insulinodéficients ont suggéré que l'administration de leptine pourrait traiter le diabète ou améliorer l'effet de l'insuline [14][15][16][17]. La première étude, publiée en 1999 [15], a pris pour modèle des rats traités par la streptozotocine, et a montré que l'infusion sous-cutanée de leptine, en l'absence d'insulinothéra-pie, pouvait normaliser les glycémies.…”

“…Enfin, l'augmentation de l'expression hépatique et des concentrations circulantes d'IGF1 (insulin-like growth factor 1), ainsi que l'activation du récepteur de l'IGF1 dans le muscle des animaux traités par leptine, pourraient aussi contribuer à l'action insulinomimétique de la leptine. Dans leur article récent [14], les mêmes auteurs complètent ces données en comparant des souris NOD diabétiques non traitées ou traitées par infusion sous-cutanée de leptine ou d'insuline. Les résultats montrent que des doses supraphysiologiques de leptine, en l'absence d'insuline endogène ou exogène, sont capables de normaliser les glycé-mies des souris diabétiques, mais aussi de diminuer les concentrations circulantes d'acides gras libres, de triglycé-rides et de glucagon (Figure 2).…”

“…Le déficit en leptine est corrigé chez l'homme après traitement par l'insuline. Pour la même raison, la relation inverse entre l'expression de la leptine et de son récepteur laisse pré-sager également une moindre réponse à la leptine exogène chez l'homme en l'absence de déficit en leptine [14]. De plus, des concentrations supraphysiologiques de leptine pourraient augmenter la pression artérielle, promouvoir l'agréga-tion plaquettaire, créer une dysfonction endothéliale, provoquer inflammation et angiogenèse [18], limitant l'effet bénéfique du traitement.…”