Lead diversification. Application to existing drug molecules: Mifepristone 1 and antalarmin 8

Masood, Mohammed A.; Farrant, Elizabeth; Morao, Iñaki; Bazin, Marc; Pérez, Manuel; Bunnage, Mark E.; Fancy, Sally-Ann; Peakman, Torren M.

doi:10.1016/j.bmcl.2011.10.066

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“…Die sterischen und elektronischen Anforderungen sind detailliert charakterisiert worden; Eisen und Mangan sind die Metalle der Wahl. Angeregt durch diese wegweisenden Entdeckungen wurde eine Screening‐Plattform untersucht, um Wirkstoffkandidaten über eine chemische C‐H‐Oxidation ausschließlich mit Metalloporphyrinen zu oxidieren . Diese Methode bringt kommerziell erhältliche Eisen‐, Mangan‐, Ruthenium‐ und Chrom‐Porphyrine zur Anwendung, deren bekannte Reaktivität den Auswahlprozess für das Substrat lenkt (Schema ).…”

Section: Biotransformation Chemische C‐h‐oxidationsverfahren Und Veunclassified

“…Der Katalysator [Fe(TNO 2 PP)] konnte auch den metabolisch labilen N , N ‐Dimethylanilin‐Rest von Mifepriston ( 45 ) oxidieren (Schema ) . Das N ‐Formamid‐Derivat 46 wurde mit 19 % Ausbeute isoliert; ausgehend davon konnte durch N ‐Deformylierung ein In‐vivo‐Metabolit von Mifepriston erhalten werden.…”

Section: Biotransformation Chemische C‐h‐oxidationsverfahren Und Veunclassified

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Die Erschließung von Wirkstoffmetaboliten durch übergangsmetallkatalysierte C‐H‐Oxidation: die Leber als Inspiration für die Synthese

Genovino

Sameš

Hamann³

et al. 2016

Angewandte Chemie

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Können klassische und moderne C‐H‐Oxidationsreaktionen Biotransformationen bei der Synthese von Wirkstoffmetaboliten ergänzen? Wir haben versucht, bei einer Durchsicht der Literatur eine Antwort auf diese wichtige Frage für die Praxis der pharmazeutischen Industrie zu finden. Solche Metaboliten werden während aller Phasen der Wirkstoffsuche und ‐entwicklung benötigt; ihre Synthese ist jedoch noch immer ein ungelöstes Problem. Dieser Aufsatz stellt relevante Anwendungen von chemischen C‐H‐Oxidationen, Elektrochemie und Mikrofluidiktechniken auf Wirkstoff‐Grundgerüste vor, mit denen Metaboliten zugänglich gemacht werden sollen, und fasst vielversprechende Reaktionen für diesen Zweck zusammen. Wo es möglich oder passend ist, wird der Vergleich zur Biotransformation gezogen. So haben wir versucht, bestehende Lücken zu finden, um weitere Aktivitäten auf diesem wichtigen Forschungsfeld anzuspornen.

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Section: Biotransformation Chemische C‐h‐oxidationsverfahren Und Veunclassified

Die Erschließung von Wirkstoffmetaboliten durch übergangsmetallkatalysierte C‐H‐Oxidation: die Leber als Inspiration für die Synthese

Genovino

Sameš

Hamann³

et al. 2016

Angewandte Chemie

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“…They introduce in a highly selective manner oxygen into C-H-bonds of complex organic structures in order to convert lipophilic compounds into more hydrophilic and hence more excretable molecules (Guengerich 2008 ). The portfolio of methods to produce HDMs directly from the parental drug by regio and stereoselective oxyfunctionalization includes conventional oxidation (Chen and White 2010 ; Litvinas et al 2009 ; Shan et al, 2012 ), biomimetic catalysis (Masood et al 2012 ; Nicolas et al 2013 ; Piera and Baeckvall 2008 ), electrochemical oxidation (Madsen et al 2007 ; Nouri-Nigjeh et al 2010 ) as well as microbial transformations (Amadio et al 2013 ; Pervaiz et al 2013 ; Sawayama et al 2009 ; Schroer et al 2010 ; Zollner et al 2010 ). However, despite the versatility of those described methods the majority of these reactions are accompanied by low yields and selectivities and often lack also in scalability (Genovino et al 2016 ; Zollner et al 2010 ).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Synthesis of cyclophosphamide metabolites by a peroxygenase from Marasmius rotula for toxicological studies on human cancer cells

et al. 2020

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Cyclophosphamide (CPA) represents a widely used anti-cancer prodrug that is converted by liver cytochrome P450 (CYP) enzymes into the primary metabolite 4-hydroxycyclophosphamide (4-OH-CPA), followed by non-enzymatic generation of the bioactive metabolites phosphoramide mustard and acrolein. The use of human drug metabolites as authentic standards to evaluate their toxicity is essential for drug development. However, the chemical synthesis of 4-OH-CPA is complex and leads to only low yields and undesired side products. In past years, fungal unspecific peroxygenases (UPOs) have raised to powerful biocatalysts. They can exert the identical selective oxyfunctionalization of organic compounds and drugs as known for CYP enzymes with hydrogen peroxide being used as sole cosubstrate. Herein, we report the efficient enzymatic hydroxylation of CPA using the unspecific peroxygenase from Marasmius rotula (MroUPO) in a simple reaction design. Depending on the conditions used the primary liver metabolite 4-OH-CPA, its tautomer aldophosphamide (APA) and the overoxidized product 4-ketocyclophosphamide (4-keto-CPA) could be obtained. Using a kinetically controlled approach 4-OH-CPA was isolated with a yield of 32% (purity > 97.6%). Two human cancer cell lines (HepG2 and MCF-7) were treated with purified 4-OH-CPA produced by MroUPO (4-OH-CPA UPO). 4-OH-CPA UPO-induced cytotoxicity as measured by a luminescent cell viability assay and its genotoxicity as measured by γH2AX foci formation was not significantly different to the commercially available standard. The high yield of 4-OH-CPA UPO and its biological activity demonstrate that UPOs can be efficiently used to produce CYP-specific drug metabolites for pharmacological assessment.

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“…One of the most recently proposed strategies in drug discovery for the elimination of toxicity is the repurposing of already existing drugs with known pharmacological properties, through processes such as lead diversification (Muthyala 2011). Lead diversification is defined as the functionalization of compounds to generate novel analogues which can offer benefits such as tuning of physiochemical properties as well as the removal of toxicophores (Abid Masood et al 2012). One such drug that has shown great success is the anti-malarial chloroquine.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Gold(I) complex of 1,1′-bis(diphenylphosphino) ferrocene–quinoline conjugate: a virostatic agent against HIV-1

et al. 2016

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Lead diversification. Application to existing drug molecules: Mifepristone 1 and antalarmin 8

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Die Erschließung von Wirkstoffmetaboliten durch übergangsmetallkatalysierte C‐H‐Oxidation: die Leber als Inspiration für die Synthese

Die Erschließung von Wirkstoffmetaboliten durch übergangsmetallkatalysierte C‐H‐Oxidation: die Leber als Inspiration für die Synthese

Synthesis of cyclophosphamide metabolites by a peroxygenase from Marasmius rotula for toxicological studies on human cancer cells

Gold(I) complex of 1,1′-bis(diphenylphosphino) ferrocene–quinoline conjugate: a virostatic agent against HIV-1

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