Lead Diversification 2: Application to P38, gMTP and lead compounds

Late-Stage Lead Diversification Coupled with Quantitative Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy to Identify New Structure–Activity Relationship Vectors at Nanomole-Scale Synthesis: Application to Loratadine, a Human Histamine H1 Receptor Inverse Agonist

“…Synthetic metalloporphyrins capable of mimicking the selective C–H bond oxidation of heme containing monooxygenase cytochrome P450s have become of increasing significance to drug discovery in recent years . These biomimetic metalloporphyrin oxidation (BMO) catalysts have been extensively investigated for lead diversification and metabolite synthesis . Consequently, this method has been utilized for aliphatic hydroxylation, O- and N-dealkylation, and S- and N-oxidation and epoxidation, in addition to other transformations .…”

Die Erschließung von Wirkstoffmetaboliten durch übergangsmetallkatalysierte C‐H‐Oxidation: die Leber als Inspiration für die Synthese

“…In einer anderen erfolgreichen Anwendung dieses Screening‐Schemas wurde der Oxytocin‐Antagonist 37 mit dem Mangan[tetrakis(2,6‐dichlorphenyl)porphyrin]‐Komplex [Mn(TDClPP)] behandelt; dabei entstand selektiv mit 6 % Ausbeute das Hydroxymethylanalogon 38 , das auch als In‐vivo‐Metabolit bekannt ist (Schema ) …”

“…Der Imin‐Katalysator nach Du Bois wurde eingesetzt, um den Pyrrolidinrest, der im Hemmstoff des Melanocortin‐4(MC4)‐Rezeptors 151 eingebaut wurde, mit 9 % Ausbeute in das entsprechende Lactam umzuwandeln (Schema ) . Die direkte Oxidation von Wirkstoffen mit cyclischen Aminen (Piperidin, Pyrrolidin) zu den entsprechenden Lactamen in komplexen Pharmazeutika durch chemische Katalyse kommt noch selten vor .…”

“…So wurde der Pyrazolpyrimidinring im Inhibitor 163 des Corticotropin‐Releasing‐Factor‐1(CRF‐1)‐Rezeptors genutzt, um die ortho ‐Hydroxylierung und ‐Methoxylierung ( 164 , 165 ) des N ‐Tolyl‐Restes mit 11 bzw. 13 % Ausbeute zu steuern (Tabelle ) . In biologischen Tests war das Phenolderivat 164 inaktiv, doch das methoxylierte Analogon 165 war sechsmal wirksamer als die Ausgangsverbindung (52 n m gegenüber 300 n m ).…”

“…In einem anderen Beispiel wurde der Inhibitor 166 des mikrosomalen Triglycerid‐Transportproteins aus dem Darm (gMTP) ebenfalls einer Oxidation mit Sanfords Reaktionsbedingungen (Pd(OAc) 2 , AcOH/Ac 2 O (1:1), Oxon) unterworfen. Es bildeten sich die acetoxylierten und hydroxylierten Produkte 167 und 168 . Auffällig ist, dass nur das terminale sekundäre Amid an dieser Reaktion über fünf‐ und sechsgliedrige cyclische Palladiumzwischenprodukte beteiligt war.…”