Le saut d’exon thérapeutique : un espoir pour les dystrophinopathies

Réhabilitation de la dystrophine humaine dans le modèlescid/mdxaprès greffe de cellules souches de patients DMD corrigées par saut d’exon

“…Dans la majorité des cas, l'ARNm ainsi réhabilité permet la synthèse d'une dystrophine certes tronquée mais fonctionnelle. Les séquences antisens peuvent être des oligonucléotides synthétiques qu'il faut réapprovisionner régulièrement, ou bien être camouflées dans un transgène correspondant à un petit ARN non codant (snARN U7 ou U1) modifié ou vectorisé, ce qui assure une production permanente de l'antisens [4,5]. Pour cette étude, nous avons cherché à effectuer un SET dans des cellules de patients DMD génotypés présentant une délétion des exons 49 et 50 (qui décale le cadre de lecture).…”

Épissothérapie et thalassémies

“…C'est pourquoi on a en parallèle tenté d'obtenir une production permanente in situ des AON correcteurs grâce à des constructions camouflées dans une séquence naturelle d'ARN nucléolaire ou snARN, en particulier la séquence U7, et incorporées dans un vecteur viral [21]. Cette stratégie a déjà fait la preuve expérimentale de son efficacité prolongée pour le saut d'exon thérapeutique dans un modèle murin de dystrophinopathie [22,[23][24][25][26]. Mais ici, …”

Un saut symbolique mais encourageant dans le traitement de la myopathie de Duchenne

“…On essaie soit d'intervenir sur le génome, sur l'épis-sage, sur la traduction, sur le protéome, soit de régénérer le muscle par cytothérapie, soit de combiner les deux en effectuant une cyto-génothérapie 1 . Le principe du saut d'exon thérapeutique (SET) a déjà été expliqué dans les colonnes de Médecine/Sciences [4,5]. En bref il s'agit de rendre fonctionnel un transcrit qui ne l'est pas parce qu'il porte un stop prématuré, résultant soit d'une substitution ponctuelle (non-sens direct), soit d'un décalage du cadre de lecture (non-sens secondaire) produit par une délétion, une duplication ou une mutation d'épissage.…”