Le microenvironnement tumoral

Abstract

> Le cancer du sein, particulièrement le carcinome canalaire infiltrant, est une maladie très hétérogène médica-lement et histologiquement. Les études génomiques de tumeurs du sein ont permis de déceler de nouveaux sous-types moléculaires, notamment de type basal, exprimant HER2 (epidermal growth factor type II), ou luminal (sous-types A et B), qui se caractérisent par des profils d'expression génique uniques, ainsi que par des aberrations chromosomiques particulières [1,2,14,15]. De multiples données tendent à indiquer que ces différences moléculaires influencent la réponse aux traitements, la progression tumorale, ainsi que le pronostic [3,4]. Un degré de complexité supplémen-taire est apporté par l'intervention du microenvironnement tumoral qui interagit avec les cellules cancéreuses et modifie plusieurs aspects du développe-ment tumoral, notamment la croissance, l'angiogenèse, l'invasion, la formation de métastases, ainsi que l'échappe-ment immunitaire [5][6][7]. Toutefois, peu d'études génomiques à grande échelle à partir d'échantillons cliniques de cancer du sein ont évalué l'impact du microenvironnement tumoral sur le pronostic [8][9][10].Identification d'une signature moléculaire prédictive spécifique des modifications du stroma tumoral Nous avons entrepris l'une des premières études de ce genre [11]. À cette fin, nous avons appliqué à 53 tumeurs du sein primaires (carcinome canalaire infiltrant) une approche de microdissection par capture au laser afin d'isoler successivement, chez une même patiente, les cellules stromales qui entourent la tumeur, ainsi que des cellules du tissu normal ( Figure 1A) [12]. Nous avons utilisé les données d'expression génique obtenues à partir de ces échantillons analysés par puces à ADN ( Figure 1B) afin de déceler des changements spécifiques au stroma des tumeurs par opposition au stroma normal ( Figure 1C). En étudiant la correspondance entre le pronostic clinique et les signatures d'expression géni-que constituées de centaines de gènes reflétant les modifications du stroma tumoral ( Figure 1D) Parmi les gènes associés à un pronostic favorable, on compte ceux qui codent pour des marqueurs des cellules T CD8 ou des cellules NK (natural killer) ; des gènes de réponse à l'hypoxie et des gènes pro-angiogéniques sont au contraire associés à un pronostic défavorable. Ces résultats suggèrent que l'immunosurveillance est un paramètre important du pronostic. D'ailleurs, un modèle suggère que les macrophages associés à la tumeur, qui sont recrutés dans les régions hypoxiques des tumeurs dont la croissance est rapide, peuvent avoir des fonctions immunosuppressives, proangiogéniques ainsi que des fonctions de remodelage de la matrice extra cellulaire, favorisant ainsi l'invasion des cellules tumorales et la progression cancéreuse [13]. En revanche, les individus ayant déclenché une réponse immunitaire antitumorale semblent bénéficier d'un bon pronostic.Article disponible sur le site

The signature of liver cancer in immune cells DNA methylation

“…The focus in DNA methylation studies in cancer to date has been on the tumor, tumor microenvironment [ 27 , 28 ], and circulating tumor DNA [ 24 , 25 ], and major advances were made in this respect. In this study, we focused however on the host immune system since the idea that the qualities of the host immune system might define the clinical emergence and trajectory of cancer has been proposed almost a century ago [ 2 ] and there is an emerging line of evidence that is consistent with this hypothesis [ 6 – 19 ].…”

“…DNA methylation, a covalent modification of DNA, which is a primary mechanism of epigenetic regulation of genome function, is ubiquitously altered in tumors [ 18 , 20 – 22 ] including hepatocellular carcinoma (HCC) [ 23 ]. Molecular analysis of cancer including DNA methylation is mainly focused on tumors and biomaterial originating in tumor including tumor DNA in plasma [ 24 , 25 ], circulating tumor cells [ 26 ], and the tumor-host microenvironment [ 27 , 28 ]. The prevailing and widely accepted hypothesis is that molecular changes that drive cancer initiation and progression originate primarily in the tumor itself and that relevant changes in the host occur primarily in the tumor microenvironment [ 27 , 29 ].…”

“…Molecular analysis of cancer including DNA methylation is mainly focused on tumors and biomaterial originating in tumor including tumor DNA in plasma [ 24 , 25 ], circulating tumor cells [ 26 ], and the tumor-host microenvironment [ 27 , 28 ]. The prevailing and widely accepted hypothesis is that molecular changes that drive cancer initiation and progression originate primarily in the tumor itself and that relevant changes in the host occur primarily in the tumor microenvironment [ 27 , 29 ]. The identity of immune cells in the tumor microenvironment has attracted, therefore, significant attention [ 30 , 31 ].…”