La tolérance cérébrale : un choix prometteur vers de nouvelles thérapies contre les maladies neurologiques

Abstract

Les premières définitions du préconditionnement et de la tolérance ischémiques ont été établies au niveau cardiaque par C.E. Murry et al. en 1986 [1] (‹). Depuis, ce phénomène de protection endogène a été mis en évidence chez la plupart des mammifères, y compris chez l'homme où il est actuellement utilisé en chirurgie cardiaque. Parallèlement, la notion de tolérance à l'ischémie s'est étendue à d'autres organes, et en particulier au cerveau. Dès 1986, A. Schurr et al. ont montré in vitro qu'une courte période d'anoxie protège l'hippocampe d'une anoxie plus longue, normalement délétère pour les neurones. Ce processus d'adaptation des neurones présentait les caractéristiques qui servent aujourd'hui à définir le préconditionnement [2]. Mais il a fallu attendre 1990 pour que le terme de tolérance cérébrale ischémique soit utilisé, et cinq ans de plus pour que la tolérance épileptique soit définie par analogie avec la tolérance ischémique : c'est-à-dire qu'une crise épileptique modérée protège le cerveau d'une crise normalement délétère pour les neurones [3,4]. Dans les premières expériences visant à établir un état de tolérance contre un stimulus pathogène, l'inducteur était de même type que le stimulus létal, d'où le terme de préconditionnement. Seule l'intensité des stimulus variait, le stimulus inducteur devant être infraliminaire au seuil du dommage irréversible et le second stimulus étant supposé létal pour les neurones. Les imprécisions dans la terminologie ont engendré des confusions entre la tolérance -qui correspond à la fenêtre de protection contre une maladie -et le préconditionnement, qui est l'inducteur de celle-ci. Cela a compliqué la compréhen-sion du phénomène et masqué son important potentiel thérapeutique. L'avènement de nouvelles technologies et une meilleure approche des exemples historiques de la tolérance cérébrale ischémique et épileptique devraient faciliter les futures investigations. > Les accidents ischémiques et les crises épilep-tiques font partie des causes majeures de mort neuronale. Malgré les nombreuses recherches sur la neuroprotection et la découverte de nouvelles molécules capables de bloquer certains des évé-nements délétères chez l'animal, peu de traitements sont disponibles pour lutter contre la mort neuronale induite par ces maladies. Le plus efficace reste le traitement thrombolytique en phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux, qui ne peut toutefois être administré que chez une très faible population de patients. La prévention visant à réduire l'incidence des facteurs de risque reste donc la principale stratégie thérapeutique. La tolérance cérébrale est un phénomène endogène reposant sur l'induction préventive de la résistance neuronale. La compréhension de ses mécanismes permettrait d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Les inducteurs pharmacologiques de la tolérance cérébrale devraient conduire à la même neuroprotection et à la mise en oeuvre de nouvelles thérapeutiques. <